基于2-氨基噻唑支架的胆碱酯酶抑制剂：设计、合成与抗阿尔茨海默病潜力研究

　　本研究针对阿尔茨海默病（AD）治疗需求，设计合成了一系列2-氨基噻唑衍生物作为胆碱酯酶抑制剂（ChEIs）。化合物14s表现出显著乙酰胆碱酯酶（AChE）抑制活性（IC50=3.54?μM）和中等丁酰胆碱酯酶（BuChE）抑制能力（IC50=7.95?μM），其双重抑制效果优于阳性药加兰他敏。通过酶动力学、分子对接和分子动力学（MD）模拟证实其混合型抑制机制及与AChE的CAS/PAS位点结合特性，同时DPPH实验显示抗氧化潜力，表明14s具多靶点抗AD开发价值。

　　

本研究基于2-氨基噻唑 scaffold 设计并合成了一系列新型胆碱酯酶抑制剂（ChEIs），旨在探索其治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的潜力。通过胆碱酯酶抑制实验发现，多数化合物对乙酰胆碱酯酶（acetylcholinesterase, AChE）和丁酰胆碱酯酶（butyrylcholinesterase, BuChE）均表现出抑制活性。其中，化合物14s对AChE的抑制效果最为突出，其IC₅₀值达3.54?μM；对BuChE亦显示出中等抑制活性（IC₅₀=7.95?μM）。与临床参考药物加兰他敏（AChE: IC₅₀?=?3.47?μM; BuChE: IC₅₀?=?17.31?μM）相比，14s在双重抑制方面表现更优。

酶动力学实验进一步揭示，14s属于混合型抑制剂。分子对接结果表明，该化合物可同时作用于AChE的催化活性中心（catalytic active site, CAS）与外周阴离子位点（peripheral anionic site, PAS），这一发现与动力学实验结果高度吻合。分子动力学（molecular dynamics, MD）模拟证实了14s与AChE/BuChE复合物之间的结合稳定性。

此外，DPPH（2,2-二苯基-1-苦基肼）自由基清除实验显示，所合成化合物还具备抗氧化活性。综合以上结果，2-氨基噻唑衍生物14s作为一种兼具胆碱酯酶抑制与抗氧化活性的多功能候选分子，展现出值得深入研究的抗AD潜力。