综述：锌依赖性组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂：治疗潜力、药效团结构及脱酰酶活性测试方法

　　本综述系统梳理了组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂的研究进展，从天然抑制剂曲古抑菌素A（TSA）的发现到当前约1450种合成与天然抑制剂的开发，重点探讨了多向性作用和副作用对临床应用的制约，并提出通过开发靶向特定HDAC亚型的抑制剂等新策略以提升治疗精准度。

　　

Abstract

1976年，从细菌Streptomyces hygroscopicus代谢物中分离出具有抗真菌特性的羟肟酸类抗生素曲古抑菌素A（TSA）。历经14年研究，科学家发现TSA可通过抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）活性影响哺乳动物细胞的增殖与分化。截至2015年，已有数据库收录约1050种合成HDAC抑制剂和400种天然抑制剂结构。目前，五种抑制剂获批作为抗癌药物使用，另有数十种化合物处于临床试验阶段。然而，该类制剂的多向性作用和严重副作用极大限制了其临床应用。克服这些难题需采用新策略，包括开发靶向特定HDAC亚型的抑制剂。本综述除阐述组蛋白去乙酰化酶及其天然抑制剂的核心特性外，还讨论了选择性HDAC抑制剂的设计方法与活性测试技术。

HDAC抑制剂的发现与演进

曲古抑菌素A（TSA）的发现标志着HDAC抑制剂研究的起点。其作用机制直至1990年才被揭示：通过螯合HDAC活性中心的锌离子，阻断底物去乙酰化过程。组蛋白去乙酰化酶属于表观遗传调控关键酶类，分为锌依赖性和NAD⁺依赖性两大类别，其中锌依赖性HDACs（Class I, II, IV）成为药物开发主要靶点。截至2015年，全球已构建包含1450种抑制剂的数据库，反映该领域研究规模迅速扩张。

临床应用现状与挑战

目前已有伏立诺他（Vorinostat）、罗米地辛（Romidepsin）等五种HDAC抑制剂获FDA批准用于治疗T细胞淋巴瘤、多发性骨髓瘤等恶性肿瘤。数十种候选化合物处于临床实验阶段，涵盖实体瘤与血液肿瘤领域。然而，现有抑制剂普遍存在多靶点效应和剂量限制性毒性，例如血小板减少、心肌病变等严重副作用，显著限制其临床应用广度。究其本质，非选择性抑制多种HDAC亚型（如HDAC1-11）是导致脱靶效应的重要原因。

选择性抑制剂的开发策略

为解决上述问题，研究者转向开发亚型选择性HDAC抑制剂。通过修饰药效团结构（如帽基、连接链、锌结合基团），可增强抑制剂与特定HDAC亚型活性口袋的相互作用。例如，针对HDAC6的选择性抑制剂因其独特参与微管蛋白去乙酰化的功能，在减少基因组毒性方面展现出优势。同时，新型检测方法如荧光底物分析法、质谱基脱酰酶活性检测技术的应用，为高通量筛选特异性抑制剂提供支持。

未来展望

HDAC抑制剂研究正从广谱抑制向精准靶向转变。通过结合结构生物学、计算机辅助设计及功能性脱酰酶活性测试，新一代抑制剂有望实现更高选择性和更低毒副作用。此外，探索HDAC抑制剂在神经退行性疾病、炎症性疾病等非肿瘤领域的应用，将成为未来重要研究方向。