综述：天然脯氨酸-精氨酸富集抗菌肽类似物与偶联物的应用潜力

　　本综述系统探讨了脯氨酸-精氨酸富集阳离子抗菌肽（PrAMPs）的结构修饰策略及其偶联物开发，重点突破其易降解（proteolytic degradation）、抗菌谱窄（Gram-positive bacteria耐药性）及真核细胞毒性等瓶颈，为新型抗菌药物设计提供关键理论支撑。

　　

Abstract

抗菌肽（AMPs），特别是富含脯氨酸-精氨酸的阳离子抗菌肽（PrAMPs），近年来作为开发新一代抗菌药物的候选分子备受关注。这类肽的吸引力源于其能靶向耐药菌，并通过与细菌核糖体相互作用抑制蛋白合成的独特机制。此外，PrAMPs对革兰阴性菌（Gram-negative bacteria）具有广谱活性，不易诱发细菌耐药性，且易于进行结构修饰。然而，PrAMPs的应用仍面临诸多限制：在生物介质中易发生蛋白酶降解（proteolytic degradation），对革兰阳性菌（Gram-positive bacteria）的抗菌谱较窄，可能诱发细菌耐药性，以及与真核细胞组分相互作用产生的毒性效应。为突破这些局限，研究者通过构建PrAMP类似物或将其与其他分子偶联（conjugates）进行结构优化。本文综述了近年来关于PrAMP类似物与偶联物的研究进展，系统归纳了PrAMP的修饰策略，并指出其衍生化合物在开发高效抗菌剂方面的应用潜力。

PrAMPs的作用机制与特性

PrAMPs通过靶向细菌核糖体抑制蛋白合成，这一机制与传统抗生素截然不同，使其对多重耐药菌仍保持活性。其阳离子特性（cationic properties）和富含精氨酸-脯氨酸的结构有助于与带负电荷的细菌膜结合，同时减少对哺乳动物细胞的毒性。研究表明，某些PrAMPs（如Oncocin或Apidaecin）能特异性结合核糖体热休克蛋白（Hsp），导致翻译终止（translation inhibition）。

结构修饰策略：类似物与偶联物

为增强PrAMPs的稳定性与活性，研究者采用多种修饰方法：① 非天然氨基酸替换：如引入D-型氨基酸或β-氨基酸以抵抗蛋白酶降解；② 环化修饰：通过首尾环化或侧链交联提高构象稳定性；③ 脂质化（Lipidation）或聚乙二醇化（PEGylation）：增强膜穿透性并延长半衰期；④ 与抗生素或载体分子偶联：例如与大环内酯类或细胞穿透肽（CPP）结合，协同扩大抗菌谱。实验证明，某些偶联物对革兰阳性菌（如金黄色葡萄球菌）的活性显著提升，且细胞毒性降低。

应用挑战与前景

尽管PrAMP类似物与偶联物展现出良好的临床前潜力，但其体内代谢特性、大规模合成成本及耐药性演化风险仍需深入评估。未来研究需聚焦于优化药代动力学参数（如口服生物利用度），并探索其与免疫调节剂的联合应用策略。此外，利用人工智能辅助设计高通量筛选平台，有望加速新型PrAMP衍生物的开发进程。