综述：铁死亡抑制的治疗材料：从设计到应用

　　本综述系统探讨了靶向铁死亡（Ferroptosis）的新型治疗材料设计策略与应用前景。文章深入解析了铁死亡的铁依赖性和脂质过氧化（Lipid Peroxidation）驱动机制，强调其在多种疾病中的关键作用，并指出传统抑制剂因靶向非特异性和活性持续时间短而受限。作者重点介绍了通过响应病理微环境（如活性氧ROS、谷胱甘肽GSH耗竭）设计的智能材料，包括纳米载体、抗氧化剂递送系统和金属离子螯合剂，这些材料显著提升了治疗的精准性和疗效。最后，综述展望了材料设计在靶向性、生物相容性和临床转化方面的挑战与机遇。

　　

Abstract

铁死亡（Ferroptosis）是一种由脂质过氧化（Lipid Peroxidation）驱动、铁依赖性的细胞死亡形式，近年来被证实与多种疾病的发病机制密切相关。研究表明，抑制铁死亡对这些疾病具有显著的治疗潜力，但传统抑制剂存在靶向性差和作用时间短等局限。基于材料学的创新策略为克服这些难题提供了新思路。

铁死亡的核心机制与疾病关联

铁死亡的关键生化特征包括谷胱甘肽（GSH）耗竭、谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）活性抑制以及脂质过氧化物积累。其中，^•OH自由基和活性氧（ROS）通过芬顿反应催化多不饱和脂肪酸（PUFAs）过氧化，导致细胞膜完整性破坏。该通路与神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）、缺血再灌注损伤、癌症及急性肾损伤等密切相关。例如，在肿瘤模型中，GPX4失活可诱导铁死亡并抑制肿瘤生长，而脑缺血中脂质过氧化产物MDA的积累直接加剧神经损伤。

铁死亡抑制材料的创新设计

为提升治疗的精准性，研究者开发了多种响应病理微环境的智能材料：

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  纳米载体系统：如负载铁螯合剂（去铁胺，DFO）或抗氧化剂（Ferrostatin-1）的脂质体、聚合物纳米粒子，可通过EPR效应或靶向配体（如转铁蛋白受体抗体）富集在病变部位。

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  抗氧化剂递送平台：利用二氧化锰（MnO₂）纳米材料催化内源性H₂O₂生成O₂，缓解缺氧并抑制ROS；硒掺杂材料可模拟GPX4功能，直接还原脂质过氧化物。

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  离子调控材料：基于金属有机框架（MOFs）的铁离子螯合剂可特异性捕获Fe²⁺，阻断芬顿反应；同时，某些材料可调节System X_c^–胱氨酸/谷氨酸转运体活性，促进GSH合成。

应用与挑战

这些材料在动物模型中已展现出优于传统抑制剂的疗效：例如在急性肝损伤模型中，靶向GPX4的纳米粒子使存活率提升40%；在肿瘤治疗中，铁死亡诱导与免疫检查点抑制剂联用显著增强抗肿瘤效果。然而，临床转化仍面临挑战：材料的长循环稳定性、生物相容性以及病灶微环境的异质性需进一步优化；此外，铁死亡与其他细胞死亡通路（如凋亡、坏死）的串扰机制有待明晰。

未来展望

未来研究需聚焦于多模态协同治疗策略，例如结合光热治疗与铁死亡抑制，或开发实时监测脂质过氧化的智能探针。材料设计应注重临床需求，通过跨学科合作推动铁死亡靶向治疗从基础研究向临床应用转化。

Conflict of Interest

作者声明无利益冲突。