利妥昔单抗对比静脉环磷酰胺治疗重症ANCA相关性血管炎长期疗效的多中心REVEAL队列研究

　　本研究通过多中心REVEAL队列分析，揭示利妥昔单抗（RTX）在重症抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）诱导缓解治疗中，相比静脉环磷酰胺（IVCY）显著提高10年生存率（p=0.04）和6个月糖皮质激素（GC）缓解率（p=0.017），且感染相关死亡风险更低（p=0.007），为临床优化治疗策略提供了真实世界证据支持。

　　

背景

抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）是一种系统性坏死性小血管炎，包括显微镜下多血管炎（MPA）、肉芽肿性多血管炎（GPA）和嗜酸性肉芽肿性多血管炎（EGPA）三种主要亚型。重症AAV患者常伴有危及生命的器官损伤，如快速进展性肾小球肾炎和肺泡出血，预后较差。系统性糖皮质激素（GCs）联合静脉环磷酰胺（IVCY）或利妥昔单抗（RTX）被推荐作为重症AAV的诱导缓解治疗。尽管随机对照试验（RCT）如RAVE和RITUXVAS研究已证明RTX在短期疗效和安全性上不劣于IVCY，但RCT的严格入排标准限制了其结果在真实世界中的推广。此外，既往观察性研究因患者背景、种族差异和随访时间的不同，结果存在异质性。因此，在真实世界背景下，RTX是否优于IVCY用于重症AAV的长期治疗仍需进一步验证。

方法

本研究利用日本多中心血管炎患者登记数据库（REVEAL队列）进行了一项多中心、观察性、回顾性研究。纳入1991年5月至2024年7月期间来自五家参与机构（大阪医疗药学大学、京都大学、大阪公立大学、淀川基督教医院和天理医院）的555例AAV患者。根据Chapel Hill共识定义诊断MPA、GPA或EGPA。重症AAV定义为伯明翰血管炎活动评分（BVAS）第3版中至少一项主要项目阳性，或存在需要IVCY或RTX诱导缓解治疗的严重表现。排除EGPA患者后，最终纳入178例重症MPA或GPA患者（IVCY组133例，RTX组45例）。收集的数据包括人口统计学特征、实验室参数（白细胞计数、C反应蛋白（CRP）、血清肌酐（Cr）、MPO-ANCA、PR3-ANCA）、BVAS评分、器官受累情况、治疗细节及结局指标。主要结局是全因死亡率，次要结局包括GC缓解率、复发率和终末期肾病（ESRD）进展率。GC缓解定义为BVAS为0且每日泼尼松（PDN）剂量≤10 mg。复发定义为血管炎复发需改变治疗、增加GC剂量和/或添加免疫抑制剂。ESRD定义为估算肾小球滤过率（eGFR）<15 mL/min/1.73 m²需永久性肾脏替代治疗或依赖血液透析超过3个月。采用逆概率治疗加权（IPTW）调整选择偏倚，基于年龄、性别、MPA和间质性肺病（ILD）比例、BVAS总分、白细胞计数、CRP水平、Cr水平、器官受累比例、欧洲血管炎研究组（EUVAS）定义的疾病活动度、初始PDN剂量和甲泼尼龙（MPDN）脉冲治疗比例计算倾向评分。加权后比较两组结局，使用Kaplan-Meier法和log-rank检验评估生存差异，Cox回归模型计算风险比（HR），Fine-Gray回归模型考虑竞争风险，线性混合效应模型计算eGFR斜率。

结果

患者特征

IPTW调整前，RTX组患者年龄（76.9岁 vs. 73.0岁, p=0.03）和血清Cr水平（1.26 mg/dL vs. 1.08 mg/dL, p=0.038）显著高于IVCY组，ILD患病率（22.2% vs. 48.9%, p=0.003）和系统性受累比例（48.9% vs. 66.9%, p=0.048）显著低于IVCY组。多项基线特征存在不平衡（标准化差异绝对值>0.1）。IPTW调整后，所有变量标准化差异均≤0.1（除BVAS、白细胞计数、神经系统受累比例和“局部”疾病比例外），两组基线特征均衡。

主要结局：死亡率

IPTW加权后，IVCY组41.7例（31.2%）死亡，RTX组0.95例（2.3%）死亡。Kaplan-Meier分析显示，RTX组10年生存率显著高于IVCY组（p=0.04）。Cox回归分析证实RTX组生存率更高（HR: 0.10 [0.02–0.47], p=0.004）。竞争风险分析（Fine-Gray模型）同样支持RTX组的生存优势（HR: 0.03 [0.005–0.18], p=0.0001）。

次要结局：GC缓解、复发和ESRD率

RTX组6个月GC缓解率显著高于IVCY组（52.1% vs. 30.9%, p=0.017）。复发率方面，IVCY组59.9例（44.9%）复发，RTX组7.5例（17.8%）复发，10年复发率无显著差异（p=0.16）。ESRD进展率在两组间也无显著差异（IVCY组10.4% vs. RTX组6.9%, p=0.85）。

安全性

IVCY组20.3例（15.2%）因严重感染死亡，RTX组无感染相关死亡（p=0.007）。IVCY组感染相关死亡中位时间为1.97年，70.2%死于呼吸道感染（细菌性肺炎78.3%、病毒性肺炎10.8%、真菌性肺炎10.9%），20.8%死于败血症。感染相关住院率IVCY组（30.7%）高于RTX组（16.1%），但差异不显著（p=0.06）。住院时间和入院时间两组无显著差异。

PDN剂量和BVAS的序列变化

RTX组在3、6、12个月的PDN剂量均低于IVCY组（3个月：13 mg/day vs. 20 mg/day; 6个月：9.5 mg/day vs. 13 mg/day; 12个月：6.8 mg/day vs. 9 mg/day）。两组BVAS评分在6和12个月均较治疗前显著下降，表明RTX组能更早减量GC而不加重病情。

eGFR斜率比较

RTX组1年eGFR斜率为-2.7 mL/min/1.73 m²/年，IVCY组为-1.3 mL/min/1.73 m²/年，组间无显著差异（p=0.62）。

亚组分析

按疾病类型（MPA、GPA）、年龄（≥75岁、<75岁）和性别分层分析显示，在≥75岁患者中，RTX组10年生存率显著更高；在MPA、GPA、<75岁和女性患者中，RTX组6个月GC缓解率显著更高；复发率和ESRD进展率在各亚组均无显著差异。

讨论

本研究首次在真实世界队列中证明，RTX诱导缓解治疗重症AAV的长期生存率显著优于IVCY，且GC缓解更早达成，感染相关死亡风险更低。早期GC减量可能是RTX组死亡率较低的原因，因为高累积GC剂量与严重感染风险相关。复发率和ESRD进展率两组相当，与既往研究一致。研究优势包括多中心设计、大样本量、IPTW调整混淆因素和长期随访。局限性在于MPA患者占主导，结果可能不适用于西方GPA为主的人群；三级转诊中心可能引入选择偏倚；治疗协议异质性可能影响结局；RTX组样本量较小（因日本2013年才批准RTX用于AAV）；时代 confounding（如支持治疗进步）可能影响预后。尽管如此，本研究为RTX在真实世界重症AAV治疗中的优越性提供了有力证据。

结论

RTX诱导缓解治疗在提高生存率和达成GC缓解方面优于IVCY，且感染相关死亡更少，支持其在重症AAV治疗中的首选地位。

作者贡献

Shogo Matsuda和Takuya Kotani设计研究；Daisuke Nishioka等收集数据；Shogo Matsuda和Daisuke Nishioka分析数据；Shogo Matsuda撰写手稿；所有作者修订手稿。

利益冲突

部分作者声明与药企的研究资助和/或演讲费利益关系，其他作者无冲突。