白蛋白尿独立于肾小球滤过率(eGFR)增加痴呆风险：SCREAM项目揭示肾脏与认知的隐秘关联

　　本研究基于大规模瑞典人群队列(SCREAM项目)，发现白蛋白尿(ACR)与全因痴呆风险呈独立正相关，尤其显著增加混合性、血管性和未分类痴呆风险，且该关联不受基线估算肾小球滤过率(eGFR)影响。研究为肾脏生物标志物在痴呆预防中的临床价值提供了强有力证据。

　　

研究背景与意义

慢性肾脏病(CKD)与多器官功能障碍相关，近年研究表明其可能是痴呆的危险因素。虽然估算肾小球滤过率(eGFR)和白蛋白尿是定义和分期CKD的两个关键标志物，但既往研究更多关注eGFR而非白蛋白尿与痴呆的关联。值得注意的是，痴呆目前尚无法治愈，越来越多的努力致力于在预防环境中识别风险因素。由于白蛋白尿可通过多种既定治疗方案进行干预，其作为痴呆风险因素的潜力具有临床相关性，可能有助于痴呆的预防。

研究方法

本研究分析了2006-2019年间斯德哥尔摩肌酐测量(SCREAM)项目中132,869名年龄≥65岁、无痴呆病史且至少有一次尿白蛋白肌酐比值(ACR)检测的受试者数据。主要和次要结局分别是全因痴呆和类型特异性痴呆的发病率。使用Cox回归模型计算风险比(HRs)和95%置信区间(95% CIs)。

主要发现

在中位3.9年随访期间，9435名(7%)受试者发生新发全因痴呆。经过多变量调整（包括eGFR），与ACR水平<30 mg/g相比，ACR水平30-299 mg/g和≥300 mg/g分别与全因痴呆风险增加25%(HR 1.25; 95% CI 1.19-1.31)和37%(HR 1.37; 95% CI 1.23-1.51)相关。较高的ACR水平还与混合性痴呆、血管性痴呆(VaD)和未分类痴呆风险增加相关，但与阿尔茨海默病(AD)无显著关联。

亚组分析与机制探讨

在不同eGFR分层中，白蛋白尿与痴呆风险的关系保持一致，表明白蛋白尿对痴呆风险的影响独立于肾功能。这种关联特别体现在血管性痴呆和混合性痴呆亚型中，提示白蛋白尿可能通过反映全身血管功能障碍和内皮损伤的机制影响认知功能，这与脑血管病变在血管性痴呆发病中的关键作用相吻合。

方法学验证与敏感性分析

研究进行了多项敏感性分析验证结果的稳健性。在使用试纸法蛋白尿检测的受试者中复制了主要分析结果，表明白蛋白尿与痴呆的关联在不同检测方法间具有普遍性。1年landmark分析排除了反向因果关系和检测偏倚的影响。以白内障作为阴性对照结局的分析未发现显著关联，表明不存在未测量的混杂因素。使用2021年CKD-EPI和修订版Lund-Malmo方程计算eGFR的结果保持稳定。

临床意义与展望

研究表明白蛋白尿作为肾脏损害的早期标志物，可能成为痴呆风险评估的重要生物标志物。鉴于存在多种降低白蛋白尿的干预措施（如饮食管理、戒烟、SGLT2抑制剂和ACEi/ARBs），这些发现为未来研究探索针对白蛋白尿的干预措施对痴呆风险的影响提供了重要基础。研究结果还提示，无论年轻或年长、肾功能正常或受损，对白蛋白尿升高的患者都应提高对痴呆风险的认识并加强监测。

研究优势与局限性

研究的优势包括大规模样本量、通过链接瑞典痴呆登记册(SveDem)准确识别痴呆病例、以及全民免费医疗的独特研究设置减少了医疗可及性差异带来的偏倚。局限性包括使用临床诊断表征生活方式相关表型、基于瑞典人群的结果外推需谨慎、以及无法完全排除选择偏倚和残余混杂。

结论

白蛋白尿升高与全因痴呆风险增加相关，特别是血管性、混合性和未分类痴呆，这种关联独立于基线eGFR，且在不同白蛋白尿检测途径中具有普遍性。这些发现强调了将常规白蛋白尿筛查作为早期痴呆风险评估组成部分的重要性，特别是在CKD或糖尿病肾病患者中。