AI/ML驱动的DPP-4抑制剂预测工具d4p_v1：化学空间、指纹图谱与静电势能图解析推动2型糖尿病精准治疗新策略

　　本综述系统探讨了DPP-4抑制剂（DPP-4i）的化学空间与结构-活性关系，通过片段化定量构效关系（QSAR）模型识别出2-氰基吡咯烷（2-cyanopyrrolidine）、3-氨基四氢吡喃（3-amino tetrahydropyran）和二氟苯基（difluoro phenyl）等关键活性片段，并借助前沿分子轨道（HOMO–LUMO）分析与静电势能图（ESP）验证其电子特性。研究进一步开发了基于人工智能/机器学习（AI/ML）的在线预测工具d4p_v1，可实现高效DPP-4i筛选，为2型糖尿病（T2DM）药物研发提供新视角。

　　

引言

2型糖尿病（T2DM）已成为21世纪全球公共卫生的重大挑战，影响数亿人口并带来巨大的社会经济负担。传统药物如磺酰脲类和噻唑烷二酮类虽能降低血糖，但常伴随严重副作用。二肽基肽酶-4抑制剂（DPP-4i）作为一类新型口服降糖药，通过抑制DPP-4酶延缓肠促胰岛素（如GLP-1和GIP）的降解，从而以葡萄糖依赖性方式促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素释放，有效降低低血糖风险。本研究旨在通过多维度分析揭示DPP-4抑制剂的化学空间特征，识别关键活性片段，并开发AI驱动的预测工具以加速药物发现。

化学空间与指纹图谱分析

研究采用基于扩展连通性指纹（ECFP4）的化学空间分析工具Fasda_v1.0，对3061个DPP-4抑制剂进行聚类和多样性评估。通过主成分分析（PCA）和k均值聚类（k-MCA）将化合物划分为5个集群，各集群的Bemis–Murcko骨架多样性和单例骨架比例（0.648–0.727）表明数据集具有高度结构多样性。Tanimoto相似性分析显示，活性悬崖（activity cliffs）仅占化合物对的0.02%，提示大多数结构相似化合物具有一致的活性趋势。

贝叶斯分类模型利用ECFP6指纹及物化参数（如分子量MW、氢键供体nHBD、脂溶性LogP等）构建，训练集灵敏度（Se）达0.880，ROC_LOO为0.872，测试集ROC_Test为0.828。模型识别出20个促进活性的“优良指纹”（如G1、G5、G10、G14）和20个降低活性的“不良指纹”（如B1、B12、B16、B19）。其中，2-氰基吡咯烷（G1、G5）模拟DPP-4底物的P1位脯氨酸结构，赋予化合物纳摩尔级抑制活性（如D0012、D0013）；3-氨基四氢吡喃（G10）片段显著增强活性（D0010的IC₅₀=0.12 nM）；二氟苯基（G14）则通过疏水与电子效应提升稳定性（D0094的IC₅₀=0.7 nM）。相反，含β-氨基酰基的吡唑啉（B1、B12）和4-氨基哌啶（B16、B19）片段导致活性显著下降（如D2766的IC₅₀=8900 nM）。

电子结构理论与反应性分析

通过密度泛函理论（DFT）在B3LYP/6-31+g(d)水平计算代表性化合物的电子性质。HOMO–LUMO能隙分析揭示：D0010能隙最低（4.22 eV），反应性最强；D0094能隙最高（5.27 eV），稳定性最佳；D0012（4.54 eV）和D0013（4.36 eV）则平衡了反应性与稳定性。静电势能图（ESP）显示，氰基和氟原子区域呈现高电子密度（红色/黄色），易与蛋白亲核残基相互作用；而烷基区域电子匮乏（蓝色），利于疏水结合。反应描述符计算进一步证实：D0010具有最高亲电性指数（ω=13.29 eV）和软度（S=0.47 eV），表明其强电子接受能力；D0094则表现出高硬度（η=2.64 eV）和低软度（S=0.38 eV），符合其稳定特性。

机器学习模型开发与工具应用

研究采用随机森林（RF）算法构建分类模型，通过Optuna优化超参数（n_estimators=72, max_depth=29）。模型训练集准确率（Ac）达88%，测试集Ac为83%，马修斯相关系数（MCC）为0.661。特征选择基于信息增益（MI>0.15），从1614个描述符中筛选出13个关键描述符（如Xch-7d、BCUTd-1l、SlogP_VSA2）。部分依赖图（PDP）显示这些描述符与电子特性（如HOMO–LUMO能隙）高度关联，验证了ML模型与量子化学计算的一致性。

最终开发的在线工具d4p_v1（https://github.com/Amincheminfom/d4p_v1）集成于Google Colab平台，用户输入SMILES字符串即可自动计算描述符并预测化合物活性（Active/Inactive）。该工具涵盖应用域（AD）分析，确保预测可靠性，为DPP-4抑制剂的高通量筛选提供便捷、准确的解决方案。

结论与展望

本研究通过整合化学信息学、量子计算与机器学习，系统解析了DPP-4抑制剂的构效关系，关键片段2-氰基吡咯烷、3-氨基四氢吡喃和二氟苯基为设计高效抑制剂提供结构基础。d4p_v1工具的推出不仅加速了糖尿病药物研发进程，也为多靶点药物设计（如抗炎、抗氧化领域）提供了可扩展的分析框架。未来工作将聚焦于拓展模型至动态蛋白-配体相互作用模拟及临床前有效性验证。