综述：二甲双胍联合治疗策略对非小细胞肺癌的益处：来自实验和临床研究的证据

　　本综述系统探讨了经典降糖药二甲双胍（Metformin）在非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中的再定位价值。文章指出，二甲双胍通过间接（调节胰岛素抵抗、减轻炎症）和直接（激活AMPK、抑制mTOR、调控PD-L1等）多重机制发挥抗癌作用。临床前研究显示其与化疗、靶向治疗（如EGFR-TKIs）及免疫治疗联用具有显著协同效应，可逆转耐药性并抑制肿瘤生长。但临床试验结果存在差异，提示其疗效可能与特定分子亚型（如KRAS/LKB1共突变、STK11突变）和患者背景（如糖尿病状态）密切相关。文章强调未来需加强生物标志物引导的个体化治疗策略探索。

　　

背景与治疗挑战

肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一，非小细胞肺癌（NSCLC）占所有肺癌病例的80%–85%，其预后较差，5年生存率较低。尽管手术、化疗、放疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗手段不断进展，但患者总体生存率仍不理想，尤其是耐药性和肿瘤异质性等问题限制了治疗效果。因此，探索新的治疗策略和药物再利用（drug repurposing）成为当前研究热点。

二甲双胍作为一种广泛使用的口服降糖药，近年来被发现具有抗癌特性。自上世纪50年代首次用于糖尿病治疗以来，二甲双胍在多种癌症模型中显示出抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡、抑制转移等作用。其抗癌机制复杂多样，包括间接作用（如改善胰岛素抵抗、降低炎症水平）和直接作用（如调控细胞信号通路）。本综述旨在总结二甲双胍单用及其与化疗、靶向治疗、免疫治疗联用在NSCLC治疗中的实验与临床证据，并讨论其临床应用潜力与挑战。

二甲双胍的抗癌机制

二甲双胍通过多种机制发挥抗癌作用，可分为间接机制和直接机制两大类。

间接机制包括：

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  减少炎症反应：降低Toll样受体2和4、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和C反应蛋白等炎症标志物水平。

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  改善胰岛素抵抗：降低循环胰岛素和葡萄糖水平，抑制肝脏糖异生，促进肌肉葡萄糖摄取。同时增加胰高血糖素样肽-1（GLP-1）水平，抑制二肽基肽酶-4（DPP-4）活性。

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  诱导体重减轻：通过抑制食欲实现。

直接机制涉及多种信号通路的调控：

二甲双胍通过有机阳离子转运体1（OCT1）进入细胞，抑制线粒体复合物I，增加腺苷一磷酸（AMP）与腺苷三磷酸（ATP）比值，从而激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）通路。AMPK激活后可抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1（mTORC1），进而影响核糖体蛋白S6激酶B1（S6K1）和真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4E-BP1），抑制蛋白质合成和细胞生长。此外，二甲双胍还可通过AMPK非依赖途径抑制磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）/mTOR通路。

二甲双胍还能下调程序性死亡配体1（PD-L1）表达，增强T细胞介导的肿瘤细胞杀伤。其他重要靶点包括表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体2（HER2）、胰岛素样生长因子（IGF）/IGF-1受体（IGF-1R）、核因子κB（NF-κB）、RAS/RAF/MEK/ERK和肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体（TRAIL）通路。

值得注意的是，二甲双胍的作用机制因肺癌组织学亚型和基因背景不同而异。例如，在EGFR突变肺腺癌细胞中，二甲双胍通过抑制线粒体复合物I激活AMPK，抑制mTOR通路，诱导G0/G1细胞周期阻滞和线粒体凋亡。而在LKB1缺陷的NSCLC细胞中，二甲双胍可通过替代途径恢复AMPK信号。在TP53突变鳞状细胞癌中，二甲双胍利用肿瘤细胞糖酵解活性增加的代谢依赖性发挥作用。

实验研究证据

微RNA调控：

研究发现二甲双胍可通过AMPK通路上调miR-7表达，进而抑制A549细胞活力、迁移和侵袭能力。miR-7过表达可降低p-Akt、p-mTOR、p-ERK1/2和p-p65蛋白水平，表明二甲双胍通过调控NF-κB、MAPK/ERK和Akt/mTOR通路发挥抗癌作用。

TRAIL通路激活：

二甲双胍处理可诱导H460、A549和H1650细胞凋亡，增加TRAIL表达，并通过死亡受体DR4/DR5途径促进细胞死亡。动物实验证实二甲双胍单药治疗可显著抑制肿瘤生长。

联合治疗研究：

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  与2-脱氧-D-葡萄糖（2-dDG）联用：协同增强A549细胞毒性，通过增加活性氧（ROS）生成、降低抗氧化酶活性和诱导DNA损伤促进凋亡。

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  与顺铂联用：在KRAS/LKB1共突变NSCLC模型中，二甲双胍增强顺铂诱导的凋亡，抑制肿瘤生长并减少癌症干细胞（CD133+）群体。机制研究显示二甲双胍通过抑制RAF/ERK通路降低核因子E2相关因子2（Nrf2）/血红素氧合酶-1（HO-1）轴表达，逆转顺铂耐药。

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  与塞来昔布联用：协同抑制A549和H1299细胞增殖，诱导 caspase 和 PARP 切割，调控Bcl-2家族蛋白表达，抑制RAF/MEK/ERK和PI3K/Akt通路。

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  与靶向治疗联用：

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    与曲美替尼（trametinib）联用在NRAS/BRAF突变模型中显示双相效应：低剂量协同抑制细胞活力，高剂量拮抗。

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    与EGFR-TKIs（吉非替尼、奥希替尼）联用可逆转耐药性，降低IC50值，诱导协同凋亡。

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    与安罗替尼（anlotinib）联用抑制A549和H460细胞增殖，下调HIF-1α表达，调控AMPK/mTOR/ACC/HIF-1α轴和MAPK通路。

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  与培美曲塞联用：协同抑制细胞增殖和血管生成，诱导S期细胞周期阻滞和凋亡，机制涉及AMPK激活和CDKN1B上調、Akt和细胞周期蛋白D1抑制。

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  与免疫治疗联用：

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    与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联用可克服STK11突变NSCLC对PD-1抑制剂的耐药性，机制涉及STING-TBK1-TRF3通路激活和AXIN1介导的STING稳定。

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    与阿特珠单抗（atezolizumab）联用通过AMPKα1/CEBPB/PD-L1通路抑制肿瘤生长，上调CEBPB的LIP亚型，下调PD-L1表达。

临床研究证据

回顾性研究和Meta分析显示，二甲双胍治疗与糖尿病患者肺癌发病风险降低和生存期延长相关，但这种保护作用存在种族差异（在亚洲人群中更显著）。

联合治疗临床试验：

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  与EGFR-TKIs联用：在携带EGFR突变（如L858R、19del）的晚期NSCLC患者中，二甲双胍联合EGFR-TKIs显著延长无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

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  与化疗联用：在EGFR/ALK野生型NSCLC患者中，二甲双胍联合吉西他滨/卡铂方案在鳞状细胞癌（SqCC）患者中显示生存获益，尤其在高FDG摄取群体中，但在非筛选人群中未显示显著优势。另一项研究显示二甲双胍联合培美曲塞/卡铂安全性良好，但6个月PFS率未改善。

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  与放化疗联用：两项随机临床试验（OCOG-ALMERA和NRG-LU001）显示，在非糖尿病患者中，二甲双胍联合放化疗未改善PFS和OS，且不良反应增加。

结论与展望

临床前研究证实二甲双胍单药或联合治疗在NSCLC模型中具有显著抗癌活性，其机制涉及多通路调控和耐药逆转。临床研究结果显示，二甲双胍与EGFR-TKIs联用疗效显著，但与化疗或放化疗联用的效果不一致，可能与患者选择、分子分型（如EGFR突变、STK11状态）、糖尿病背景等因素有关。

未来研究需关注以下方向：

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  生物标志物引导的患者分层：如EGFR突变、KRAS/LKB1共突变、STK11突变、血清高密度脂蛋白（HDL）水平等可能预测二甲双胍疗效。

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  剂量优化和给药时机：临床前与临床剂量差异、治疗时机（早期干预 vs 晚期疾病）可能影响疗效。

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  新型策略探索：包括二甲双胍类似物（如苯乙双胍）的开发、纳米药物递送系统应用等。

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  克服毒性问题：如胃肠道反应、维生素B12缺乏和乳酸中毒等不良反应需谨慎管理。

总体而言，二甲双胍作为一种老药新用的代表，在NSCLC治疗中展示出广阔前景，但需通过精心设计的临床试验进一步验证其在不同亚群患者中的价值。