新型蓝霉素A及E类似物的高效合成与抗肿瘤活性研究：靶向CDK2/VEGFR-2的机制探索

　　来自国际研究团队的研究人员针对蓝霉素类天然产物开展结构优化研究，通过五步高效合成策略构建C-4/C-6位修饰的蓝霉素A/E类似物。其中化合物9d对SH-SY5Y神经母细胞瘤展现选择性活性，10a对多种癌细胞系具有亚微摩尔级广谱细胞毒性，并显著靶向CDK2与VEGFR-2受体，为抗癌先导化合物开发提供新方向。

　　

研究人员报道了一种高效的五步合成法，用于制备具有双吡啶核心和取代肟官能团的海洋天然产物蓝霉素A（Caerulomycin A）及其系列新型类似物。该研究通过替换C-4位甲氧基为多种苄醚取代基，并在C-6位进行氧化和缩合反应，成功构建了蓝霉素E和蓝霉素A的结构类似物。活性评估显示，多个苄醚衍生物对六种人类癌细胞系表现出显著增强的细胞毒性，部分化合物活性甚至超过参照药物 ellipticine。关键结构-活性关系（SAR）分析表明，C-4位的卤代苄醚取代基对调控细胞毒性和选择性起决定性作用。特别值得注意的是，蓝霉素E类似物9d对SH-SY5Y神经母细胞瘤细胞具有选择性抑制活性，而蓝霉素A类似物10a不仅展现广谱的亚微摩尔级细胞毒性，还能强效结合细胞周期蛋白依赖性激酶2（CDK2）和血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）。这些发现凸显了合成蓝霉素衍生物作为癌症治疗靶向药物开发的巨大潜力。