红细胞封装地塞米松磷酸钠（eDSP）群体药代动力学模型构建及其在共济失调毛细血管扩张症患儿中的月给药暴露特征研究

　　本综述系统阐述了红细胞封装地塞米松磷酸钠（eDSP）的群体药代动力学（PK）模型构建及其在儿科患者中的应用。研究整合了成人密集与儿童稀疏PK数据，证实eDSP可实现长达20–30天的缓释效果，且月给药无蓄积风险，为长期激素治疗提供了创新策略，显著改善治疗依从性并降低类固醇毒性。

　　

ABSTRACT

本研究聚焦于红细胞封装地塞米松磷酸钠（eDSP）的群体药代动力学（PK）特征及其在儿科共济失调毛细血管扩张症（AT）患者中的应用。eDSP作为一种创新的药物-器械组合产品，通过将地塞米松磷酸钠（DSP）溶液封装于自体红细胞内，实现每月一次静脉输注给药，并在体内持续释放低剂量地塞米松长达30天。研究旨在基于健康成人及儿科AT患者的临床试验数据，系统表征eDSP释放的地塞米松PK特性，并模拟预测儿科群体每月给药连续6个月后的暴露量。

Study Highlights

当前关于eDSP的PK特性已在健康成人群体中通过I期试验得以描述，但儿科PK数据在此研究之前尚属空白。本研究通过整合成人密集采样数据与儿科稀疏数据，成功构建了儿科PK模型，并预测了AT患者群体每月接受eDSP治疗6个月后的暴露数据。研究发现，多次输注eDSP可实现低剂量、持续20–30天的地塞米松血浆浓度维持，且无蓄积现象。这一特性使得eDSP成为需要长期类固醇治疗患者的更优选择，有望通过减少给药频率、最小化类固醇毒性而提升治疗依从性和临床结局。

1 Introduction

共济失调毛细血管扩张症（AT）是一种由ATM基因双等位基因致病性变异引发的神经退行性疾病，目前尚无获批疗法可延缓或阻止其进展。自2006年起，类固醇用于缓解AT神经症状的研究逐步展开，但口服给药带来的短暂疗效与肾上腺功能不全等风险限制了其长期应用。EryDex系统（EDS）作为一种点对点制备的eDSP产品，通过将DSP封装于红细胞内，经静脉输注后借助红细胞内磷酸酶将DSP转化为活性地塞米松，并持续释放入血，从而维持稳定、低水平的系统暴露，潜在降低了类固醇相关副作用风险。III期研究ATTeST及其开放标签扩展试验均显示eDSP具有良好的安全性特征。本研究旨在基于I期健康成人数据与III期儿科患者数据，建立群体PK模型，评估eDSP在2–<17岁儿科患者中的缓释特性与暴露量。

2 Methods

2.1 Study Designs, Patients, and PK Sampling

群体PK分析数据源自I期健康成人试验（NCT01925859）与III期儿科AT患者试验（NCT02770807）。所有血浆地塞米松浓度均通过UPLC-MS/MS或HPLC-MS/MS方法定量，定量下限为0.5 ng/mL。I期研究为单中心、开放标签设计，健康志愿者接受单次eDSP输注，剂量分为半低剂量（H-LD，~2.5–5 mg）与高剂量（HD，~14–22 mg），采集密集PK样本至42天。III期ATTeST研究为多中心、随机、双盲、安慰剂对照设计，儿科患者每月接受eDSP输注，剂量分为低剂量（LD，8.3 mg）与高剂量（HD，17.4 mg），采集稀疏PK样本，包括输注前、输注后1 h、4 h、24 h及第15天样本。

2.2 Ethics Statement

所有研究均遵循《赫尔辛基宣言》及国际伦理准则，获得伦理委员会批准，患者或其监护人签署知情同意书。

2.3 Dataset Construction

数据集整合了给药与浓度-时间数据，排除了缺失采样时间、定量下限以下（BLQ）浓度及仅含BLQ数据的受试者，并将给药前浓度设为零。

2.4 Population PK Model Development

采用非线性混合效应建模（NONMEM 7.4）分析地塞米松血浆浓度-时间数据，使用FOCE-I算法进行参数估计。评估了一室、二室及三室模型，包括线性与非线性消除、双吸收过程及半生理学模型。体重以固定异速缩放因子（清除率CL与室间清除率Q为0.75次幂，中央室与周边室分布容积V1与V2为1次幂）纳入模型。协变量分析采用逐步法，评估了年龄、体重、BMI、剂量水平、健康状况、种族、年龄组与性别对CL与V1的影响。

2.5 Model Evaluation and Validation

通过拟合优度（GOF）图与可视化预测检验（VPC）评估模型性能，采用1000次重复模拟与Bootstrap重采样验证模型稳定性与参数置信区间。

2.6 Monte Carlo Simulations and Extrapolating the Exposure Measures

基于最终PK模型，在R语言中进行蒙特卡洛模拟，生成儿科患者每月接受eDSP输注连续6个月后的PK曲线。虚拟人群体重分布依据CDC生长图表构建，涵盖2–<6岁、6–<10岁与10–17岁三个年龄组，每个组别模拟1000名受试者，评估单次与多次给药后的AUC_0–720、C_max、C_trough与AUC_tau。

3 Results

3.1 Study Population and PK Data

PK分析数据集共纳入133名受试者，包括18名I期健康成人与115名III期患者（含6名成人与109名儿科患者）。年龄分布为成人24名、6–9岁64名、10–17岁44名，2–5岁仅1名。性别与种族分布均衡，剂量组分别为H-LD 9名、LD 58名、HD 66名。1719个PK浓度中68%高于定量限，17%在给药后首月内为BLQ，证实了长期给药无蓄积特性。

3.2 Population PK Model Development

地塞米松浓度-时间曲线显示双相或三相下降趋势，提示多室模型特征。尽管三室模型可能更好描述PK曲线，但基于统计标准与拟合优度，最终选择二室线性消除模型。其他模型如三室模型、米曼消除模型及半生理学模型均未显著改善拟合效果。二室模型以CL、Q、V1与V2参数化，体重异速缩放固定，个体间变异仅引入CL与V1，残差误差由相加与比例组分描述。

3.3 Final PK Model

最终PK模型为二室线性消除模型，体重缩放固定，疾病状态（健康vs.患者）为CL的显著协变量，患者CL较健康者低约10%。模型参数估计稳定，Bootstrap验证显示良好精度。

3.4 Model Validation

GOF图与VPC显示模型充分捕获地塞米松浓度数据，无显著偏差。模拟与观测中位数吻合良好，高浓度范围因数据有限而精度稍逊。

3.5 Simulations and Extrapolating the Exposure Measures

模拟PK参数显示，单次与多次给药后C_max与AUC_tau无显著差异，证实无蓄积现象。地塞米松缓释持续20–30天，低剂量组较早达至低浓度。年龄组间暴露量差异主要源于体重分布不同，年幼组数据需谨慎解读。

4 Discussion

研究通过整合稀疏与密集PK数据，成功构建eDSP群体PK模型，并模拟预测儿科患者暴露量。模型虽未完全捕捉红细胞内可能的三相释放动力学，但稳定估算了系统暴露，证实eDSP可持续释放地塞米松长达30天，月给药无蓄积。初始快速释放与后续缓慢释放特性契合类固醇受体饱和与持续占位的理论优势，为长期治疗提供新范式。未来需结合更多体外体内数据，深化释放机制与半衰期表征，推动定量系统药理学（QSP）模型发展。

Author Contributions

D.O., L.K., G.M.,与P.O.T.共同撰写论文并设计执行研究；D.O.与L.K.完成数据分析。

Acknowledgments

感谢研究参与者、Biljana Horn与Caralee Schaefer的评审贡献，以及Ann Liu的医学编辑支持。

Conflicts of Interest

D.O., L.K.,与P.O.T.为Syneos Health员工，G.M.为Quince Therapeutics首席技术官兼董事会成员；Syneos Health获Quince Therapeutics资助完成研究与分析。