综述：金属硫蛋白在人类病理生理学中的新兴作用：综述

《Health Science Reports》：Emerging Roles of Metallothioneins in Human Pathophysiology: A Review

　　金属硫蛋白（MTs）通过调节锌稳态、抗氧化和抗炎作用，在糖尿病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）及癌症中发挥双重作用：早期抑制肿瘤生长，晚期促进进展；同时减轻氧化应激和炎症损伤。当前治疗手段有限，需开发靶向特定MT异构体的疗法。

　　金属lothioneins（MTs）是一类在生物体内具有多种生理和病理功能的小分子量蛋白质。它们在细胞内能够结合或释放过渡金属离子，如锌（Zn）和镉（Cd），这一特性使其在金属稳态调控、抗氧化防御、免疫调节以及细胞凋亡调控等方面发挥重要作用。MTs的表达和功能受到多种因素的影响，包括金属离子的浓度、细胞周期阶段、炎症状态以及基因调控机制等。由于其在多种疾病中的双重作用，MTs已成为研究的热点，尤其是在炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症等复杂病理过程中。

在正常生理条件下，MTs主要存在于肝脏、肾脏和肠道中，并且在快速增殖的细胞中浓度较高。它们的结构特点决定了其功能的多样性，例如，MTs具有高含量的半胱氨酸残基，这些残基能够通过金属配位作用形成稳定的三维结构，同时在氧化还原反应中发挥关键作用。这种结构特性使MTs能够有效地清除自由基，维持细胞内金属离子的动态平衡，防止因金属过量或缺乏而导致的毒性反应。此外，MTs还通过调控锌离子的供应，影响转录因子如p53和NF-κB的活性，从而在细胞增殖、分化和凋亡等过程中起到关键作用。

在炎症性疾病的背景下，MTs的作用尤为显著。它们不仅能够通过抗氧化机制减轻氧化应激，还能够通过调节促炎性细胞因子的表达，如IL-1、IL-6和TNF-α，来抑制炎症反应。例如，在类风湿性关节炎（RA）中，MT1的表达水平与疾病进展密切相关。MT1的过表达可以显著降低炎症反应，促进Treg细胞的分化，从而抑制Th17细胞的活化。此外，MTs还能够通过影响NF-κB信号通路，减少炎症介质的产生，降低组织损伤。类似地，在炎症性肠病（IBD）中，MTs的表达被发现与炎症程度和组织修复能力相关。MT1和MT2的上调有助于减轻肠道炎症，促进黏膜修复，并可能作为IBD的潜在生物标志物。

在神经退行性疾病方面，MTs的抗氧化和抗炎特性同样具有重要意义。阿尔茨海默病（AD）和帕金森病（PD）等疾病与神经元损伤和金属毒性密切相关，而MTs能够通过结合有毒金属离子（如铜、铁和汞）来减轻其对神经元的损害。例如，在AD中，MTs的过表达有助于抑制β-淀粉样蛋白（Aβ）的聚集，并通过调节锌离子的平衡来影响Aβ的毒性。此外，MTs还能够通过调控ROS（活性氧）的水平，减少氧化损伤，保护神经元免受进一步破坏。MT3和MT2A在PD中的作用尤为突出，它们能够通过与铜离子结合，减少其在神经元中的氧化反应，从而缓解神经退行性病变。MTs在神经元中的作用不仅限于抗氧化，还涉及对细胞凋亡的调控，例如通过抑制caspase-3的活性，阻止细胞程序性死亡。

在癌症的研究中，MTs表现出复杂的双重作用。在肿瘤的早期阶段，它们可能具有抑制肿瘤生长的作用，而在晚期阶段则可能促进肿瘤进展。这种动态变化可能与MTs在不同肿瘤类型中的表达差异有关。例如，在乳腺癌、肝癌和前列腺癌中，MT1G和MT1M的表达通常被下调，这可能与肿瘤的侵袭性和转移能力增强相关。然而，在某些情况下，如肝癌和胃癌，MT1X的表达可能被上调，从而促进肿瘤的生长和扩散。MTs还可能通过影响信号通路（如PI3K/Akt、NF-κB和Wnt/β-catenin）来调控细胞的增殖和凋亡。例如，MT1M的表达能够抑制NF-κB的激活，从而减少肿瘤细胞的存活和侵袭能力。与此同时，MT1和MT2的过表达可能增强细胞的抗凋亡能力，降低对治疗药物的敏感性，导致化疗和放疗的耐药性。

此外，MTs在癌症治疗中的潜力也引起了广泛关注。尽管目前仅有少数针对特定MT亚型的治疗方法被批准使用，但越来越多的研究正在探索通过调控MTs的表达来提高治疗效果。例如，通过RNA干扰技术（如siRNA和pRNA）可以特异性地抑制MT2A的表达，从而降低肿瘤细胞的增殖能力。而MT1G的过表达则可能增强对某些化疗药物的敏感性，如索拉非尼（sorafenib）和顺铂（cisplatin），通过促进铁死亡（ferroptosis）和自噬（autophagy）来抑制肿瘤的生长和转移。这些发现表明，MTs在癌症治疗中可能具有重要的应用前景，但其复杂性也要求更深入的研究以明确其作用机制，并开发更有效的靶向治疗策略。

综上所述，MTs在人体的多种疾病中扮演着关键角色。它们不仅参与金属稳态的调控，还在抗氧化、抗炎和免疫调节等方面具有重要功能。在炎症性疾病、神经退行性疾病和癌症中，MTs的作用呈现出不同的特点，有时是保护性的，有时则是促进疾病进展的。这种双重性使得MTs的研究既具有挑战性，也充满机遇。未来，随着对MTs功能机制的进一步理解，以及对不同疾病背景下其表达调控的研究，MTs有望成为多种疾病的潜在治疗靶点。此外，开发针对特定MT亚型的靶向药物，以及探索其在联合治疗中的应用，将是未来研究的重要方向。通过优化检测方法和结合其他生物标志物，有望提高MTs在疾病诊断和预后评估中的临床价值。