生殖细胞源性低级别胶质肿瘤（LGGT）代表胚胎型神经外胚层成分的成熟现象

　　本综述系统探讨了生殖细胞肿瘤（TGCT）中罕见的低级别胶质/神经节胶质肿瘤（LGGT）的起源与分子特征。通过microRNA（miR-371a-3p等）表达谱和全基因组DNA甲基化分析，提出LGGT是胚胎型神经外胚层肿瘤（ENT）经化疗或自发成熟分化（maturation）的结果，其生物学行为类似于畸胎瘤（teratoma），但对常规化疗耐药。研究为TGCT中“体细胞型恶性肿瘤（SM）”的分类与临床管理提供了重要分子依据。

　　

Abstract

生殖细胞源性低级别胶质肿瘤（LGGT）是一类罕见的睾丸生殖细胞肿瘤（TGCT）亚型，多见于化疗后患者，其组织学特征类似于中枢神经系统的低级别胶质瘤或神经节胶质瘤。本研究通过分子分析提出假设：LGGT可能源于畸胎瘤或胚胎型神经外胚层肿瘤（ENT）中神经外胚层成分的成熟分化。

Aims

本研究旨在通过比较LGGT、ENT、非畸胎瘤性TGCT和畸胎瘤的microRNA表达与DNA甲基化谱，验证LGGT是否代表ENT成分的成熟过程。

Methods and results

对7例LGGT进行microRNA-371~373检测和全基因组甲基化分析。结果显示：

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  所有LGGT均不表达miR-371a-3p（部分病例处于“灰色地带”），与非畸胎瘤性TGCT（如精原细胞瘤、胚胎性癌）的高表达形成鲜明对比。

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  无监督聚类分析显示，LGGT与ENT、畸胎瘤聚为一类，而非畸胎瘤性TGCT单独成簇。

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  甲基化分析表明，LGGT的甲基化谱介于ENT与畸胎瘤之间，呈现“中间态”特征，提示其可能为ENT向成熟方向分化的过渡形态。

Conclusions

LGGT可能代表ENT成分的成熟化过程（自发或化疗诱导），其生物学行为更接近畸胎瘤，而非具有多能性的非畸胎瘤成分。这一发现对临床治疗具有指导意义，因为LGGT对铂类化疗耐药，需通过手术完全切除。

Graphical Abstract

本研究结果支持LGGT是胚胎型神经外胚层成熟化的产物，其生物学本质等同于畸胎瘤，因此在治疗策略上应侧重于手术切除而非系统性化疗。

Introduction

TGCT是年轻男性最常见的实体肿瘤，其发病率在全球范围内呈上升趋势。根据世界卫生组织分类，TGCT可分为精原细胞瘤和非精原细胞瘤（包括胚胎性癌、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、畸胎瘤等）。其中，“体细胞型恶性肿瘤（SM）”是TGCT中一类特殊亚型，表现为类似真正体细胞肿瘤的形态学特征，常见于化疗后复发患者。LGGT作为SM的一种，其起源和生物学行为尚不明确。本研究聚焦于LGGT与ENT的分子关联，提出“成熟分化”假说。

Materials and Methods

本研究经伦理委员会批准，从印第安纳大学病理科档案中选取7例LGGT样本，进行RNA提取、microRNA定量PCR（检测miR-371a-3p、miR-372-3p、miR-373-3p）和Illumina EPICv2芯片甲基化检测。对照样本包括ENT、畸胎瘤及常规TGCT亚型。数据分析采用R语言Minfi包和ComplexHeatmap进行聚类与可视化。

Results

临床病理特征

LGGT多见于化疗后复发灶，组织学表现为低级别胶质形态，细胞异型性低，核分裂象罕见，无坏死。部分病例可见神经节细胞分化或残留ENT灶。患者预后差异较大，完全切除者多无疾病进展（NED），而未完全切除者可能出现转移。

MicroRNA分析

LGGT中miR-371a-3p表达缺失（Ct值>35），与非畸胎瘤性TGCT（Ct值<28）形成对比。部分病例处于“灰色地带”（28≤Ct≤35），提示可能存在未完全成熟的细胞群。

DNA甲基化分析

UMAP和热图显示LGGT、ENT与畸胎瘤在甲基化谱上部分重叠，但Violin图揭示LGGT具有独特的“中间态”甲基化分布，介于ENT（低甲基化）和畸胎瘤（高甲基化）之间。

Discussion

SM是TGCT中一类耐药且预后较差的亚型，其发生机制可能与表观遗传调控密切相关。本研究发现LGGT缺乏miR-371a-3p表达，且甲基化谱介于ENT与畸胎瘤之间，支持其作为ENT成熟产物的假说。临床实践中，LGGT应被视为化疗耐药病变，手术完全切除是关键治疗手段。此外，循环miR-371a-3p检测无法识别LGGT，需依赖组织学诊断。

Author contributions

研究由JL和AMA设计并协调，NTT、FFP、CJ等完成实验与数据分析，多位作者参与病例提供与文稿修订。

Acknowledgements

研究受FCT基金（2022.09566.BD）和miREpiTestis项目资助。

Conflict of interests

作者声明无利益冲突。