一种新的长链非编码RNA（lncRNA），即lncMCL1，通过稳定DDX3X蛋白来调节与癫痫相关的神经元焦亡（pyroptosis）过程

《CELL DEATH AND DIFFERENTIATION》：A novel lncRNA, lncMCL1, modulates neural pyroptosis associated with epilepsy via stabilizing DDX3X

　　研究揭示lncMCL1通过调控DDX3X蛋白稳定性抑制NLRP3炎症小体介导的神经焦亡症，为耐药性癫痫治疗提供新靶点。

　　

摘要

焦亡（pyroptosis）与难治性癫痫（refractory epilepsy）之间存在密切关联，但其背后的机制仍不甚明了。越来越多的证据表明，长链非编码RNA（lncRNAs）通过调控程序性细胞死亡（programmed cell death）参与多种神经系统疾病的发病过程。在本研究中，我们通过高通量筛选发现了一种新的lncRNA——lncMCL1，该基因能够抑制癫痫患者大脑中由NLRP3炎性小体（inflammasome）介导的神经元焦亡。研究发现，lncMCL1在癫痫患者的海马体（hippocampus）和大脑皮层（cortex）中表达水平显著降低，这一现象已在多种小鼠和大鼠癫痫模型中得到验证。通过CRISPR/Cas9、siRNA及病毒介导的基因操作技术，我们证实了lncMCL1在体内和体外均能抑制神经元焦亡，并具有抗癫痫作用。从机制上来看，lncMCL1通过增强NEDD4介导的DDX3X蛋白K48位点的泛素化（ubiquitination），从而调节DDX3X蛋白的稳定性，进而抑制NLRP3炎性小体的信号传导，最终达到抑制神经元焦亡的目的。此外，作为焦亡过程的下游细胞因子，IL-18/IL-1β可通过激活STAT3信号通路来下调lncMCL1的表达，形成反馈机制。我们的研究结果表明，lncMCL1是调控神经元焦亡的关键因子，有望成为治疗难治性癫痫的新靶点。