综述：营养不良性大疱性表皮松解症的组织和全身炎症：一项系统性综述与荟萃分析

　　本综述系统评估了营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）的炎症机制，指出IL-6、CRP、SAA等炎症因子显著升高，IL-10、血红蛋白等指标降低，自身抗体（如抗C7、BP180、BP230）活跃。研究强调炎症与DEB慢性伤口、纤维化及系统性并发症（如淀粉样变性）密切相关，并提出靶向抗炎治疗（如JAK抑制剂、dupilumab）的潜力，但受限于罕见病数据稀缺和异质性，需借助AI工具推进研究。

　　

背景

营养不良性大疱性表皮松解症（Dystrophic Epidermolysis Bullosa, DEB）是一种罕见的遗传性皮肤疾病，由COL7A1基因突变导致VII型胶原（C7）缺陷，引起皮肤黏膜机械性脆性、水疱形成和慢性炎症。炎症不仅加剧局部组织损伤，还驱动系统性并发症（如纤维化、淀粉样变性），但其具体模式和治疗靶点尚存争议。

组织炎症机制

DEB的皮肤炎症主要表现为慢性伤口愈合障碍和异常免疫激活。转录组学分析发现，DEB伤口中Toll样受体信号通路、JAK-STAT通路和细胞因子-细胞因子相互作用通路显著激活。IL-17A⁺细胞在DEB皮肤中数量显著增加（均值217.0 vs. 正常皮肤40.0/mm2），但低于银屑病皮肤（360.0/mm2）。Th2相关标志物（如IL-4Rα⁺、IL-13⁺细胞）和IL-31表达也升高，同时血清胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）和骨膜蛋白（periostin）水平上调。

在瘢痕组织中，IL-1β和IL-6的mRNA表达显著高于健康皮肤，且IL-6在DEB患者瘢痕中的表达高于健康供体瘢痕。角质形成细胞和成纤维细胞中IL-6和血清淀粉样蛋白A（SAA）大量表达，而健康皮肤中SAA完全缺失。遗传修饰因素（如TGF-β通路异常）也可能影响炎症表型，例如单卵双胞胎中表型较重者成纤维细胞显示促纤维化和促炎特征（IL-6、MCP-1/CCL2升高）。

系统性炎症特征

DEB患者血清中多种炎症参数持续升高。IL-6是最一致的异常细胞因子，其水平与伤口体表面积正相关。CRP在77%的DEB患者中升高，且随年龄和疾病严重度增加。IL-6/IL-10比值＞5.6可识别高疾病活动度患者。

其他升高指标包括TNF-α、IFN-γ、IL-1β、IL-2、IL-4、IgA、IgG、IgM及自身抗体（抗C7、BP180、BP230）。降低的指标包括IL-10、血红蛋白和血清白蛋白。持续高IL-6和SAA可能导致继发性淀粉样变性和IgA肾病。

抗炎治疗探索

初步研究显示免疫调节治疗可能改善DEB症状：

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  Dupilumab（抗IL-4Rα）：2例DEB瘙痒患者显示瘙痒减少、病变减少和生活质量提升。

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  JAK抑制剂（upadacitinib/baricitinib）：12例患者中显著减轻瘙痒、疼痛和水疱。

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  Losartan（血管紧张素受体阻滞剂）：7例患者减轻纤维化并增加血管化。

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  甲氨蝶呤、他汀类药物：转录组学提示其可逆转DEB异常基因签名。

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  G-CSF：短期使用减少伤口面积和水疱计数。

  这些治疗虽不纠正C7缺陷，但可能通过抑制炎症改善病程。

自身免疫与炎症交互

慢性炎症和皮肤屏障破坏导致自身抗体产生，靶向C7、BP180、BP230、层粘连蛋白332等蛋白。抗BP180抗体在DEB患者中检出率比普通人群高42倍，且与疾病严重度相关。但其致病性尚不明确，可能涉及分子模拟、表位扩散和Fc区糖基化等因素。

炎症模型与未来方向

研究者提出DEB炎症进展模型：

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  急性期：由急性期反应物（CRP、IL-6、SAA）和I型细胞因子（IFN-γ、TNF-α）主导。

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  进展期：Th2炎症（IL-4、IL-13、IL-31）和自身抗体增多，伴III型炎症（IL-17）和屏障功能受损。

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  慢性期：TGF-β介导的纤维化和瘢痕形成，驱动系统性并发症和鳞状细胞癌。

  

  当前证据受限於小样本、异质性、回顾性设计及缺乏亚型分层。未来需前瞻性多中心研究结合AI工具（如小数据预测模型）克服罕见病研究障碍，优化靶向治疗时机和策略。