靶向PDE4A的新型抑制剂Urolithin A在视网膜色素上皮细胞中缓解LPS诱导炎症的作用及机制研究

　　本研究针对眼部炎症性疾病中PDE4介导的cAMP信号失调问题，研究人员通过分子对接和细胞实验证实，天然代谢物Urolithin A（UA）可高效抑制PDE4A活性，提升cAMP水平并下调NF-κB、IL-6、TNF-α等炎症因子，为开发更安全的眼部抗炎疗法提供了新策略。

　　

眼部炎症是致盲性眼病的重要诱因，其中磷酸二酯酶4（PDE4）作为环磷酸腺苷（cAMP）的关键调控因子，在促炎信号通路中扮演核心角色。尽管罗利普兰（Rolipram, RP）等PDE4抑制剂展现出治疗潜力，但其全身毒性限制了临床应用，亟需开发更安全、靶向性更强的替代方案。研究人员聚焦于 Urolithin A（UA）——一种源自鞣花酸的肠道代谢产物，其抗炎特性逐渐受到关注，并被评估为新型PDE4抑制剂。

分子对接分析显示，UA与PDE4A的A链以高结合亲和力（-8.79 kcal/mol）结合，形成独特的π-π堆积作用和多个氢键；而RP则优先结合B链，亲和力略低（-8.42 kcal/mol）且稳定相互作用较少。尽管两者作用于相似的催化残基，UA展现出更广泛的结合模式，提示其具有更强的稳定性和特异性。

在脂多糖（LPS）刺激的人视网膜色素上皮细胞（ARPE-19）模型中，UA显著抑制PDE4A活性，提升细胞内cAMP水平，并通过免疫荧光、ELISA和基因表达分析证实其能有效降低关键炎症介质（NF-κB、IL-6、TNF-α）的表达。这些发现表明UA通过抑制PDE4A发挥抗炎作用，凸显其作为系统性或局部治疗眼部炎症性疾病的安全替代疗法的潜力。