双靶点CAR-T疗法克服TP53突变B细胞恶性肿瘤不良预后的系统评价与Meta分析

　　本综述系统分析了CAR-T细胞疗法在TP53突变（TP53m）与野生型B细胞恶性肿瘤患者中的疗效差异。结果表明，虽然两组短期缓解率（CR/ORR）相似，但TP53m患者长期生存（PFS/OS）显著较差；而采用CD19/22双靶点CAR-T治疗时，两组疗效无差异，提示双靶点策略可能克服TP53m相关治疗抵抗。

　　

引言

B细胞恶性肿瘤是一组具有高度异质性的血液系统肿瘤，包括B细胞淋巴瘤和白血病。传统免疫化疗失败后，挽救性高剂量化疗联合自体干细胞移植（ASCT）虽为复发/难治（R/R）患者提供希望，但真实世界数据令人失望。CAR-T细胞疗法作为创新免疫治疗手段，通过激活患者自身免疫系统杀伤肿瘤细胞，已在R/R群体中取得显著疗效。目前已有六种CAR-T产品获批用于B细胞恶性肿瘤，但在TP53突变（TP53m）患者中疗效存在争议。TP53作为关键抑癌基因，其突变与治疗抵抗和不良预后密切相关。本研究通过系统评价与Meta分析，探讨CAR-T疗法能否克服TP53m B细胞恶性肿瘤患者的不良预后。

方法

检索策略与样本选择

通过MEDLINE和EMBASE数据库检索评估CAR-T治疗B细胞恶性肿瘤疗效的队列研究，遵循PICOS原则。纳入标准包括：TP53m或野生型B细胞恶性肿瘤患者、接受CAR-T治疗、报告完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、总缓解率（ORR）、无进展生存（PFS）和总生存（OS）等结局指标。研究类型包括随机对照试验、非随机对照试验、前瞻性或回顾性观察研究及会议报告。排除 preclinical研究、评论和病例报告。

结局定义与质量评估

B-ALL的CR定义为骨髓原始细胞<5%、血小板>100×10⁹/L、中性粒细胞>1×10⁹/L；PR需满足所有血液学CR标准，但骨髓原始细胞比例降至5%–25%或较基线降低≥50%。淋巴瘤CR采用Lugano标准，PET-CT评分为1–3分伴或不伴残余病灶。ORR为CR与PR之和。OS为从诊断或治疗开始至死亡的时间；PFS为治疗后至疾病进展或死亡的时间。采用Joanna-Brigg's Institute偏倚评估工具和Newcastle–Ottawa量表评估研究质量。

统计学分析

使用Review Manager 5.3进行Meta分析，根据p值或I²选择随机效应模型。对于未提供风险比（HR）的研究，采用Engauge Digitizer从生存曲线提取数据，并依据Tierney等方法计算HR。CR的p值通过SPSS Statistics 27计算，结果通过Graphpad Prism 9.5绘制柱状图。

结果

研究选择与患者特征

共筛选出10篇文献（11项研究，2020–2024年发表），涵盖848例患者（淋巴瘤487例，白血病361例），其中野生型574例，TP53m 274例。四项研究涉及CD19/22双靶点CAR-T治疗（194例患者），七项研究涉及CD19单靶点治疗（654例患者）。中位随访时间11.3–35.6个月。患者基线特征显示，双靶点治疗组年龄略低于单靶点组，男女比例约1.8:1，多数为III–IV期R/R患者，既往治疗线数中位数为3，TP53突变类型以错义突变最常见。

短期疗效比较

八项研究（714例患者）纳入CR分析。野生型组CR率50.0%–93.2%，TP53m组为32.5%–100%。仅两项研究显示组间差异显著（Shouval 2022 RR: 1.90；Zhang 2022 RR: 1.28），合并RR为1.12（95% CI: 0.91–1.37）。三项研究（143例患者）评估ORR，野生型组ORR 88.2%–92.9%，TP53m组为53.3%–87.1%，合并RR为1.27（95% CI: 0.91–1.77）。表明两组短期疗效无统计学差异。

疾病亚组分析

按疾病类型分析，B细胞淋巴瘤（六项研究）野生型组CR率50.0%–88.0%，TP53m组32.5%–100.0%，合并RR为1.14（95% CI: 0.85–1.51）；B-ALL（两项研究）野生型组CR率92.5%–93.2%，TP53m组72.7%–100.0%，合并RR为1.10（95% CI: 0.75–1.60）。PFS分析显示，TP53m组在淋巴瘤（HR: 1.49, 95% CI: 1.09–2.04）和白血病（HR: 2.88, 95% CI: 1.71–4.85）均较差。OS分析同样表明TP53m组预后更差（淋巴瘤HR: 1.64, 95% CI: 1.23–2.19；白血病HR: 2.29, 95% CI: 1.47–3.57）。

治疗策略比较

双靶点CAR-T治疗组中，野生型与TP53m组CR（HR: 1.16, 95% CI: 0.91–1.49）、PFS（HR: 1.12, 95% CI: 0.62–2.03）和OS（HR: 1.25, 95% CI: 0.75–2.08）均无显著差异。单靶点治疗组中，TP53m组PFS（HR: 2.00, 95% CI: 1.48–2.71）和OS（HR: 2.03, 95% CI: 1.54–2.67）显著较差。

讨论

本研究证实，尽管CAR-T疗法在TP53m B细胞恶性肿瘤患者中短期缓解率与野生型相当，但长期生存仍较差。双靶点CAR-T（CD19/22）治疗可克服这一劣势，使两组疗效无差异。机制可能涉及：抗原逃逸抑制（CD19阴性细胞仍表达CD22）、细胞因子释放谱改变（如TNF-α和IL-2分泌减少）以及免疫微环境调节。TP53m通过干扰IFN信号、凋亡通路和免疫抑制微环境导致治疗抵抗，而双靶点策略通过多抗原靶向减少抗原阴性复发。当前双靶点治疗多采用序贯输注（鸡尾酒疗法），但共转导等策略对T细胞表型和持久性的影响需进一步研究。

结论

CAR-T疗法不能完全逆转TP53m B细胞恶性肿瘤患者的不良预后，但CD19/22双靶点治疗可能克服TP53相关抵抗，使野生型与TP53m患者疗效相当。这一发现为TP53m患者提供了新的治疗方向，但需更大样本和前瞻性研究验证。