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综述：乳酰化修饰的研究进展与深度解析：在细胞调控和疾病关联中的关键作用
【字体： 大 中 小 】 时间：2025年09月24日 来源：Journal of Cellular and Molecular Medicine 4.2
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本综述系统阐述了乳酰化（Lactylation）这一新型蛋白质翻译后修饰（PTM）的分子机制、调控网络及其在细胞代谢重编程和疾病发生中的核心作用。文章揭示了乳酰化如何将代谢信号（如乳酸积累）转化为表观遗传信号（如组蛋白修饰），进而调控基因表达、免疫应答、细胞命运决定等关键生物学过程，并为肿瘤、神经退行性疾病、心血管疾病等提供了新的治疗靶点和干预策略。
乳酸曾长期被视为糖酵解的代谢废物，但近年研究发现它不仅是能量代谢的关键底物，还作为信号分子通过乳酰化修饰调控细胞功能。乳酰化于2019年由张等人首次报道，作为一种新型赖氨酸修饰，可影响蛋白质结构、活性和功能，在信号转导、基因表达和细胞代谢中发挥重要作用。该修饰广泛参与肿瘤、心力衰竭、心肌梗死、肾纤维化和阿尔茨海默病等多种疾病的进展，通过介导代谢重编程和增强细胞可塑性，为疾病治疗提供了新的切入点。
乳酰化包括L-乳酰化（L-Kla）、D-乳酰化（D-Kla）和N-ε-羧乙基赖氨酸（Kce），其中L-Kla占主导地位（>90%）。特异性单克隆抗体和手性衍生化反应可区分这些异构体。葡萄糖代谢主要调控L-Kla，而D-Kla和Kce受乙二醛途径调节。
乳酰化机制存在两条路径：
L-乳酰辅酶A途径：以L-乳酰辅酶A为底物，依赖p300/CBP等“书写酶”（writer）催化，主要影响基因转录。
D-乳酰谷胱甘肽途径：以D-乳酰谷胱甘肽（D-LGSH）为底物，在pH驱动下发生非酶促反应，主要产生D-Kla。
乳酸浓度：L-乳酸（1-2 mmol/L）和D-乳酸（10 μmol/L）具有不同来源和功能。L-乳酸促进L-Kla，且呈剂量依赖性；D-乳酸主要来自肠道微生物和乙二醛途径，是肠道屏障的标志物。
乳酸转运酶：单羧酸转运蛋白（MCTs）如MCT1（内向转运）和MCT4（外向转运）调控乳酸跨膜运输。
调控酶：
“书写酶”：包括p300/CBP、GCN5（KAT2A）、TIP60（KAT6）、HBO1（KAT7）、MOF（KAT8）和氨酰-tRNA合成酶（AARS）。
“擦除酶”（eraser）：主要为组蛋白去乙酰化酶（HDAC1-3）和sirtuins（SIRT1-3），其中HDACs对L-Kla的去乳酰化活性比SIRTs强1000倍。
乳酰辅酶A合成酶：乙酰辅酶A合成酶2（ACSS2）和GTP依赖的琥珀酰辅酶A合成酶（GTPSCS）可催化乳酰辅酶A生成，促进组蛋白乳酰化。
组蛋白位点：包括H3K9、H3K14、H3K18、H3K27、H4K8和H4K12等。H3K18la是最显著的位点，富集于同源基因启动子（如Arg1），促进巨噬细胞M2极化。
非组蛋白位点：涉及代谢酶（如ALDOA、PCK2）、信号蛋白（如cGAS、p53）、DNA修复蛋白（如MRE11、XRCC1）等，调控细胞代谢、免疫应答和DNA修复。
包括同位素标记、泛Kla抗体、位点特异性抗体、质谱蛋白质组学和生物正交化学检测。质谱技术结合深度学习（如CHiMA）提升了低丰度修饰的检测能力。
D-乳酸通过TLR2/TLR9受体抑制PI3K/Akt、激活NF-κB，促进巨噬细胞M1极化，逆转免疫抑制微环境。D-LGSH介导的RelA-D-K310la抑制NF-κB核转位，负向调控免疫反应。
巨噬细胞极化：乳酸积累驱动“乳酸时钟”，通过H3K18la等修饰促进M1向M2转化，激活修复基因（如Arg1）。转录因子Glis1通过“表观基因组-代谢组-表观基因组”级联反应增强乳酰化。
细胞应激与死亡：乳酸通过PCK2-K100la和ACSL4-K412la激活铁死亡，加剧肝缺血再灌注损伤和椎间盘退变。
免疫调控：
肿瘤免疫：AARS1介导p53-K120/K139la使其失活，促进肿瘤进展；β-丙氨酸可抑制该过程。
天然免疫：cGAS-K131/K156la抑制其相分离能力，削弱抗病毒应答。
病毒感染：IFI16-K90la和RBM14-K600la抑制DNA损伤反应，促进病毒免疫逃逸。
细胞命运决定：H3K18la富集于合子基因组激活（ZGA）基因启动子，调控胚胎发育；乳酰化标记的顺式调控元件增强神经嵴细胞迁移和分化相关基因（如Zeb2、Sox10）表达。
阿尔茨海默病（AD）：H4K12la通过“PKM-H4K12la-Pkm”正反馈促进PKM表达；IDH3β缺失通过组蛋白Kla上调PAX6，抑制IDH3β表达，形成恶性循环。
焦虑与卒中：SNAP91-K885la增强突触结构形成，缓解应激行为；ARF1-K73la抑制线粒体转移，加重脑损伤。
近视：ENO1通过“糖酵解-H3K18la-Notch1”轴诱导巩膜重塑。
视网膜病变：YY1-K183la激活Fgf2表达，促进病理性血管生成。
自身免疫性葡萄膜炎：Ikzf1-K164la异常促进Th17细胞分化。
动脉粥样硬化：TRAP1通过“TRAP1-HDAC3-H4K12la”轴诱导衰老相关分泌表型（SASP）。
病理性血管生成：VEGF通过“VEGF-HDAC2-H3K9la”轴促进血管内皮细胞增殖。
心力衰竭：α-MHC-K1897la增强与肌联蛋白互作，维持心脏收缩功能；乳酰化缺失加重心衰。
心肌梗死：H3K18la促进巨噬细胞M2极化，激活Lrg1、Vegf-a等修复基因。
同源重组修复（HRR）与化疗耐药：MRE11-K673la和NBS1-K388la增强DNA修复，诱导耐药；TIP60和CBP作为“书写酶”参与调控。
“书写酶”与肿瘤恶性进展：HBO1（H3K9la）、AARS1（YAP-K90la/TEAD1-K108la）、KAT8（eEF1A2-K408la）通过激活肿瘤相关基因表达促进增殖侵袭。
肿瘤代谢：PDAC中“LDHA-H3K18la-TTK/BUB1B-LDHA”正反馈驱动恶性增殖；ALDH1A3通过XRCC1-K247la增强DNA修复；AK2-K28la抑制激酶活性导致能量代谢紊乱。
慢性肾病（CKD）：PFKFB3通过“PFKFB3-H4K12la-NF-κB”轴促进肾纤维化和炎症。
急性肾损伤：HMGB1-Kla通过TLR4/IL-17信号驱动中性粒细胞胞外陷阱（NETs）形成。
肝纤维化：SORBS3-K479la促进FBXO2分选至细胞外囊泡，激活肝星状细胞。
肺纤维化：TGF-β1诱导肌成纤维细胞乳酰化，促进纤维化基因表达。
脓毒症休克中，HMGB1-Kla降低内皮通透性，加重组织损伤；H3K18la与IL-6等炎症介质正相关，或可作为诊断标志物。
靶向乳酰化调控酶（如LDHA、MCTs、p300、HDACs）或特定位点（如p53-K120）为疾病治疗提供了新策略。然而，仍面临挑战：如何实现位点特异性调控而不干扰整体代谢？如何克服PTM网络中的交叉对话？乳酰化究竟是一种被动积累结果还是主动调控过程？其修饰位点选择性和调控机制仍需深入探索。
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