综述：阵发性睡眠性血红蛋白尿症的药理学治疗：聚焦补体抑制

　　本综述系统阐述了阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）的治疗进展，重点聚焦于补体抑制剂的应用。文章详细介绍了从终端补体（C5）抑制剂（如依库珠单抗eculizumab、ravulizumab）到近端补体抑制剂（如pegcetacoplan、iptacopan、danicopan）的演变，揭示了其如何通过抑制补体级联反应（如C3、Factor B、Factor D等靶点）控制血管内溶血（IVH）和解决C5抑制导致的血管外溶血（EVH）问题，显著改善了患者生存和生活质量。

　　

1 引言

阵发性睡眠性血红蛋白尿症（PNH）是一种超罕见、获得性造血干细胞疾病，由PIGA基因突变引起。该突变导致生成的血液细胞缺乏糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定蛋白，从而易于遭受补体介导的血管内溶血（IVH）。在补体抑制剂可及的国家，药物治疗已将此病从一种高发病率、有时致死性的疾病转变为可控的慢性病。补体系统作为先天免疫的重要组成部分，其异常激活是PNH症状的核心原因。

2 获得性遗传缺陷

绝大多数PNH病例由PIGA基因突变引起。PIGA基因编码的蛋白在内质网中参与GPI锚的合成，而GPI锚对于许多蛋白（如CD55和CD59）在细胞表面的表达至关重要。CD55（衰变加速因子）通过防止C3转化酶的形成来调节补体激活，而CD59（膜攻击复合物抑制因子）则阻止膜攻击复合物（MAC）的形成，从而防止细胞溶解。PNH红细胞因完全或部分缺乏这些保护蛋白，对补体介导的溶解异常敏感。

3 疾病发病机制

PIGA突变本身并不赋予PNH细胞生存优势，健康个体中也存在极低水平的PNH细胞。PNH的发生通常建立在骨髓衰竭的背景上，如再生障碍性贫血（AA）。目前认为，在AA中，自身反应性CD8+ T淋巴细胞对骨髓的免疫攻击可能依赖于某种GPI锚定蛋白，而PNH细胞因缺乏该蛋白得以“逃逸”攻击，从而获得增殖优势。

4 自然史与支持性措施

PNH的诊断常被延误，早期发现对及时治疗、降低发病率和死亡率至关重要。在补体抑制剂问世前，PNH的中位生存期仅为10至22年，治疗以支持为主，包括输血和补充叶酸。评估铁状态至关重要，持续性血红蛋白尿可能导致缺铁，而输血依赖者则可能面临铁过载。

5 诊断与疾病分类

流式细胞术是诊断PNH的首选方法，用于评估红细胞、中性粒细胞和单核细胞中PNH克隆的大小。乳酸脱氢酶（LDH）是疾病活动的重要生物标志物，未治疗患者LDH>1.5倍正常值上限（ULN）预示着更高的血栓形成风险和死亡率。2005年提出的分类系统将PNH分为三类：经典PNH（仅有溶血症状）、伴发其他骨髓疾病的PNH（如AA或MDS）和亚临床PNH（有小克隆但无活动性溶血）。

6 临床特征

患者经历慢性IVH，并伴有阵发性加重。溶血释放的血红蛋白与一氧化氮（NO）结合，导致平滑肌功能障碍，引发吞咽困难、腹痛、男性勃起功能障碍等症状。呼吸困难可由贫血引起，也可能是肺高压的表现。疲劳乏力常见，严重影响工作能力和日常生活。约三分之二患者存在肾功能损害，18%的PNH相关死亡与之有关。在补体抑制剂应用前，血栓形成是PNH的主要死因（40-67%），且多为静脉血栓，如肝静脉（Budd-Chiari综合征）。

7 靶向补体的治疗策略

补体失调与多种炎症和自身免疫性疾病有关，靶向补体成为PNH的治疗策略。

7.1 补体蛋白C5抑制

C5是补体三条激活途径的共同下游节点，抑制C5可阻止终端补体激活（MAC形成），同时保留上游补体的免疫功能，对抵御感染至关重要。

7.1.1 依库珠单抗 (Eculizumab)

依库珠单抗是一种抗C5单克隆抗体，于2002年研发成功。其关键性III期研究（TRIUMPH和SHEPHERD）表明，它能稳定血红蛋白、减少输血需求、降低LDH水平、改善生活质量和疲劳感。长期数据证实，它能显著降低血栓发生风险，改善生存率。

7.1.2 Ravulizumab

Ravulizumab是依库珠单抗的长效版，通过氨基酸替换增强了对新生儿Fc受体（FcRn）的亲和力，半衰期延长至约50天，可每8周静脉给药一次。研究证明其在初治和经治患者中均不劣于依库珠单抗。

7.1.3 Crovalimab

Crovalimab是另一种人源化C5抑制剂，结合表位不同于前两者，可皮下给药，每4周一次。III期研究（COMMODORE 1 & 2）表明其疗效非劣于依库珠单抗，为静脉通路不佳的患者提供了新选择。需要注意的是，从依库珠单抗换用Crovalimab时可能因形成药物-靶点-药物复合物而引发III型超敏反应（如血管炎样皮肤反应），但通常为轻度至中度且可缓解。

7.1.4 Pozelimab 和 Cemdisiran

Pozelimab是抗C5单抗，Cemdisiran是靶向C5 mRNA的siRNA药物，两者联用旨在通过减少C5的生成和功能来更好地控制IVH，目前尚在临床试验阶段。

7.1.5 依库珠单抗生物类似药

SB12和ABP 959等生物类似药已在临床试验中显示出与参照药等效的疗效和安全性，为患者提供了更具成本效益的选择。

7.1.6 C5抑制的获益与未满足的需求

C5抑制极大地改善了PNH的临床结局，但其主要风险是脑膜炎奈瑟菌感染。推荐在治疗开始时接种MenACWY和MenB疫苗并定期加强，发热时需紧急使用覆盖该菌的抗生素。另一个重要局限是会导致血管外溶血（EVH）。这是由于C5抑制虽阻止了IVH，但上游补体激活仍在进行，C3片段（C3b/d）仍会沉积在PNH红细胞表面，导致其被肝脾巨噬细胞清除。

7.2 近端补体抑制

为解决EVH问题，靶向补体上游成分（C3、Factor B、Factor D）的抑制剂被开发出来，旨在从源头上阻止补体激活。

7.2.1 Pegcetacoplan

Pegcetacoplan是一种与聚乙二醇分子偶联的环肽，可与C3及其裂解片段C3b结合，阻止C3转化酶和C5转化酶的形成。III期研究（PRINCE和PEGASUS）显示，在初治或对依库珠单抗反应不佳（血红蛋白<10.5 g/dL）的患者中，Pegcetacoplan在改善血红蛋白水平方面优于对照组或依库珠单抗。

7.2.2 Iptacopan

Iptacopan是一种口服的Factor B抑制剂。II期研究显示其单药或与依库珠单抗联用均可显著降低LDH、提高血红蛋白。III期研究（APPOINT和APPLY）进一步证实，在初治或经C5抑制剂治疗但贫血仍存在的患者中，切换至Iptacopan可显著提高血红蛋白水平（≥2 g/dL）并实现无输血下的血红蛋白≥12 g/dL。长期随访发现其可能引起总胆固醇和LDL胆固醇轻度升高，但均值仍在正常范围内。

7.2.3 Danicopan

Danicopan是一种口服的Factor D抑制剂。作为单药效果有限，但作为C5抑制剂的附加疗法，在III期ALPHA试验中显示出可显著改善C5抑制剂治疗背景下仍存在EVH和贫血（血红蛋白<9.5 g/dL）患者的血红蛋白水平。

7.2.4 关于近端抑制的未解之谜

目前尚无头对头试验比较不同近端抑制剂的优劣。Pegcetacoplan拥有最长的安全性数据；Danicopan与C5抑制剂联用，停药风险低；Iptacopan作为口服单药，便利性最高，但需密切关注患者依从性和手术等特殊情况的处理。

7.2.5 突破性溶血（BTH）

BTH指治疗期间IVH复发，可因补体抑制不充分或感染等导致补体激活加剧而发生。对于使用近端抑制剂的患者，因其PNH克隆比例可能更高，一旦发生BTH，症状可能更严重，需及早识别和处理。

7.3 其他在研疗法

Zaltenibart 是一种抑制MASP-3的单抗，MASP-3是Factor D的上游激活剂。II期研究显示其单药治疗可显著提高血红蛋白。

KP104 是一种兼具抗C5和补体调节因子H功能的双功能融合蛋白，可同时抑制替代途径和终端途径。II期结果令人鼓舞。

这两种药物的III期试验有待进行。

8 结论

依库珠单抗的出现彻底改变了PNH的治疗格局。此后，靶向C5的补体抑制成为“金标准”，拥有长期安全性和有效性数据。然而，治疗费用高昂且并非全球可及。新疗法的研发着眼于进一步提高血红蛋白水平、增加治疗便利性（长效静脉制剂、皮下制剂和口服药物）以及通过近端抑制预防EVH。未来需要更多真实世界数据来确认近端抑制剂的长期安全有效性，并明确BTH的管理方案。目前，确定的感染风险主要是脑膜炎球菌败血症。PNH治疗的演进正朝着为患者提供个体化方案的方向发展。