综述：注意力缺陷/多动障碍的啮齿类动物研究：常用动物模型的见解

　　本综述系统梳理了ADHD的多种啮齿类模型（包括药理、环境及遗传模型），强调模型需具备模拟核心症状的表面效度、符合病理生理机制的建构效度及预测治疗反应的预测效度。文章指出多巴胺系统异常、氧化应激及神经炎症是关键病理机制，并探讨了各类模型在验证ADHD多基因性和异质性方面的价值，为开发靶向治疗提供重要参考。

　　

Background

注意力缺陷/多动障碍（Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder, ADHD）是一种最常见的神经精神疾病，其核心临床特征包括注意力不集中、多动和冲动行为。据统计，美国8%-12%的儿童被诊断患有ADHD，全球儿童和青少年的患病率约为8.0%，成人则为2.5%。ADHD患者常伴有多种行为、精神（如抑郁、药物滥用和行为不端）和躯体健康问题（如哮喘和肥胖）。标准治疗主要依赖药物干预，如精神兴奋剂甲基苯丙胺（Methylphenidate, MPH）和非兴奋剂托莫西汀（Atomoxetine, ATX），也常结合心理行为训练和教育干预。

多项研究指出，ADHD的发病与多巴胺能神经传递异常密切相关，这种异常可能涉及病理生理过程中的氧化应激和神经炎症。此外，ADHD具有高遗传性，估计遗传度约为76%，且涉及约7000个遗传变异。常见环境风险因素包括农药暴露、早产、低出生体重、母亲饮酒吸烟、孕期压力、营养缺乏、肥胖及病毒感染等。

啮齿类动物模型被广泛用于研究ADHD，因其成本较低、易于控制遗传和环境变量、允许侵入性操作，且其生理机制与人类较为相似。尽管啮齿类模型无法完全模拟人类ADHD的异质性和症状多样性，但它们仍为探索分子、细胞及遗传机制提供了有力工具。例如，大鼠能够识别声音序列中的抽象结构规则，这一点与人类句法处理类似；而在复杂环境中的认知灵活性机制也在大鼠和人类中表现出保守性。

Model criteria

一个理想的ADHD啮齿类模型应满足三项验证标准：表面效度（模拟ADHD的行为症状）、建构效度（符合理论病理机制）和预测效度（对现有治疗有响应并能预测新疗法）。目前尚无模型完全达到这些标准，但每个模型都有其独特优势，有助于理解ADHD的不同方面。

Pharmacological and environmental experimental rodent models of ADHD

Neonatal 6-hydroxydopamine-lesioned rodents

6-羟基多巴胺（6-OHDA）对多巴胺转运体（Dopamine Transporter, DAT）和去甲肾上腺素转运体具有高亲和力，进入细胞后通过自氧化产生活性氧物种，抑制线粒体复合物I，最终导致ATP耗竭和神经元死亡。新生期6-OHDA损伤的啮齿类（大鼠和小鼠）表现出多动、空间辨别学习障碍和注意力改变，成年后还可能出现冲动样行为。该模型常与去甲丙咪嗪联用以保护去甲肾上腺素能神经元。

这些动物显示多巴胺水平降低、纹状体DAT密度下降、多巴胺D₄受体表达增加以及5-羟色胺受体改变。行为缺陷可通过精神兴奋剂或ATX治疗改善。6-OHDA可通过三种途径给药：cisterna magna注射、侧脑室注射和单侧纹状体注射，其中注射途径可能影响结果和治疗反应。该模型具备预测效度（对药物有响应）、建构效度（多巴胺和5-羟色胺系统改变）和表面效度（行为缺陷），是研究ADHD的可靠工具。

Prenatal nicotine exposure

产前尼古丁暴露是ADHD的环境风险因素之一。通过饮用水给予怀孕小鼠尼古丁可导致后代多动、前额叶多巴胺周转降低、皮质体积减少，并对MPH口服治疗敏感。在青春期大鼠中也观察到多动行为。值得注意的是，尼古丁诱导的多动可经母系跨代传递。此外，产前尼古丁暴露还会导致大鼠冲动行为并破坏内侧前额叶皮层神经活动。然而，由于尼古丁通过饮用水而非吸烟装置给予，该模型更偏向药理性而非环境性。尽管结果存在差异（与给药途径、剂量、物种和暴露时间有关），该模型仍表现出表面效度、建构效度（多巴胺能改变）和预测效度（MPH改善多动）。

Prenatal ethanol exposure

孕期饮酒会增加婴儿ADHD风险。产前乙醇暴露的大鼠表现出神经化学和形态学缺陷，导致产后多动、冲动和注意力缺陷。这些动物腹侧被盖区多巴胺神经元失调，MPH和苯丙胺可调节这一 dysfunction。该模型具有预测效度（对MPH和苯丙胺有响应）、表面效度（注意力不集中、多动和冲动）和建构效度（多巴胺能改变）。尽管产前乙醇暴露是已知风险因素，但动物模型的行为结果仍不一致，需进一步验证。

Heavy metal exposure

重金属过量暴露对神经发育过程有害，可能损害认知功能并与ADHD易感性相关。早期发育期铅暴露可诱导小鼠多动，MPH和苯丙胺处理可预防该效应。慢性铅暴露大鼠纹状体和伏隔核中多巴胺周转降低。同样，镉和锰暴露也会导致大鼠多动、空间学习及记忆缺陷，这些效应与多巴胺受体和DAT水平改变有关。这些实验模型仅部分具备预测效度（药物预防多动）、表面效度（多动）和建构效度（多巴胺能改变），其作为ADHD模型的相关性需进一步研究。

Neonatal hypoxia

产前和围产期脑缺氧导致行为和神经化学变化，增加ADHD的神经发育风险。出生后24小时内暴露于90%-100%氮气诱导的缺氧可模拟ADHD的多动和学习障碍。这些效应在出生后2-10天研究，但到6-9周龄时多动会正常化，这一特点与许多ADHD患者青少年后症状缓解相似。精神兴奋剂治疗可缓解多动。缺氧引起年龄依赖性的单胺能适应改变：急性期皮层和纹状体中多巴胺和去甲肾上腺素水平降低，而小脑和皮层中5-羟色胺代谢物5-羟基吲哚乙酸增加。该模型具有表面效度（多动）、建构效度（儿茶酚胺能和5-羟色胺能系统改变）和预测效度（苯丙胺减少多动），但需进一步评估注意力缺陷和冲动行为。

Cerebellar lesions

ADHD患者的小脑较小，表明小脑参与疾病发展。小脑不仅协调运动和运动学习，还通过处理来自多个脑区、脊髓和感觉受体的输入参与注意力控制、工作记忆、情绪调节、行动计划和反应定时。出生后5-12天使用甲基氮氧化甲醇、二氟甲基鸟氨酸和地塞米松等物质诱导小脑损伤，可导致小脑生长抑制和大鼠多动。然而，苯丙胺治疗加剧而非缓解多动。该模型部分具备表面效度（诱导多动），但缺乏预测效度（苯丙胺加重多动），建构效度也难以确定。目前数据不足以验证小脑损伤作为ADHD模型，但它可能为了解小脑在ADHD病理中的作用提供线索。

Maternal stress

产前母亲压力可能是ADHD的风险因素。母系应激小鼠的成年后代表现出多动和中脑多巴胺系统改变，多巴胺受体拮抗剂可减少多动。此外，母系应激诱导的子代ADHD样行为表型与血浆γ-氨基丁酸（GABA）代谢和多巴胺浓度变化相关。皮质酮是应激诱导精神疾病的关键生物因子，产前高皮质酮暴露可导致ADHD样行为（冲动、多动和注意力不集中）以及认知缺陷（学习和记忆损伤），这些效应通过海马CA1神经元发育延迟介导。该实验模型具备表面效度、预测效度（多巴胺受体拮抗剂减少多动）和建构效度（多巴胺能改变），但需更多研究以确认其作为ADHD模型的可靠性。

Genetic experimental models of ADHD

The spontaneously hypertensive rat

自发性高血压大鼠（Spontaneously Hypertensive Rat, SHR）是研究最广泛的ADHD遗传大鼠模型。虽然SHR最初为高血压而选育，但牠们表现出ADHD的所有核心行为特征，包括冲动、多动、持续注意力差和表现稳定性低。该模型具有表面效度（行为相似）、建构效度（儿茶酚胺能系统改变）和预测效度（单胺能药物改善行为）。然而，SHR的高血压可能影响行为，混淆ADHD相关解释。最近研究表明，SHR可能不适合ADHD注意力不集中型或混合亚型的建模。需进一步研究以确定SHR的行为缺陷是直接反映ADHD样病理还是高血压诱导脑改变的次级效应。

The DAT knockout mouse

多巴胺转运体敲除（DAT-KO）小鼠是ADHD最具代表性的转基因实验模型之一。该模型缺失Slc6a3基因编码的DAT蛋白，导致多巴胺再摄取减少。DAT-KO小鼠表现出ADHD样症状和空间记忆改变，MPH治疗可改善其多动、注意力不集中和冲动样行为。多动与多巴胺清除显著减少有关，脑内细胞外多巴胺水平因清除缓慢增加约5倍。该模型具备表面效度、建构效度（儿茶酚胺能系统改变）和预测效度（MPH改善行为）。但关于ADHD患者DAT水平的研究结果不一致：一些研究发现儿童和成人ADHD患者纹状体DAT水平增加，而其他脑成像研究显示DAT表达降低。需进一步研究澄清DAT在ADHD病理中的作用。

The coloboma mutant mouse

CM小鼠通过中子辐照发育，2号染色体上的突变破坏了多个基因，包括突触体相关蛋白25kDa（SNAP-25）。SNAP-25是神经递质释放的关键蛋白，该突变导致CM小鼠纹状体多巴胺释放几乎完全缺失。CM小鼠表现出冲动、自发性多动、延迟强化任务抑制缺陷和神经发育延迟。建构效度得到儿茶酚胺能系统改变的支持（去甲肾上腺素能活性增加，多巴胺能功能降低），表面效度基于ADHD样行为缺陷，预测效度通过精神兴奋剂调节行为的效果体现。这些特征表明CM小鼠可能是研究ADHD的有用遗传模型，但需进一步验证其适用性。

The thyroid receptorβ-1 mutant mouse

甲状腺受体β-1（TRβ-1）突变小鼠用于研究ADHD。该模型携带来自甲状腺激素抵抗患者的人突变甲状腺激素受体β基因。约70%患此病的儿童被诊断患有ADHD。TRβ-1突变小鼠表现出冲动、多动和注意力不集中，33日龄时甲状腺刺激激素水平升高，行为缺陷持续到成年。这些缺陷与儿茶酚胺能系统相关，小鼠对MPH治疗敏感，显示多巴胺周转升高。然而，甲状腺系统在ADHD中的作用尚不明确，甲状腺功能改变可能导致大脑发育异常，从而引发ADHD样行为表型。该模型具备表面效度（所有核心症状）、预测效度（对MPH敏感）和建构效度（儿茶酚胺能系统改变和发育障碍证据）。

The neurokinin-1 receptor knockout mouse

神经激肽1受体敲除（NK1R-KO）小鼠被提出作为ADHD的实验模型。NK1受体是G蛋白偶联受体，由P物质激活，并在大脑中表达。NK1R-KO小鼠在各种实验环境中表现出运动多动，随后的研究还显示其存在注意力不集中和冲动样行为。该模型具有强大的表面效度（核心行为症状），MPH、苯丙胺和ATX可改善行为异常，表明预测效度。此外，NK1R-KO小鼠显示儿茶酚胺能和5-羟色胺能系统改变，进一步支持建构效度。

Conclusions

验证ADHD啮齿类模型的标准取决于其行为改变（注意力不集中、多动和冲动）、病理生理基础、基因表达改变（鉴于ADHD高度多基因性）以及对药物的反应。目前，实验模型的验证仍不完整，但每个模型都有其优势和劣势，有助于理解ADHD的不同方面。由于许多模型未彻底检查注意力不集中、冲动和认知缺陷，因此急需更好的药理学表征。此外，许多实验模型未充分考虑ADHD的高度多基因性和异质性所涉及的基因，也未考虑ADHD的不同亚型。

遗传模型可作为研究特定生理通路破坏的重要工具，尽管这些破坏不一定仅限于ADHD；其他疾病也可能出现类似改变。虽然表面效度和预测效度较易评估，但建构效度仍难以确立。因此，必须结合人类临床研究，仔细检查实验动物模型的证据。在形成关于ADHD病因的坚实理论之前，需要对符合这些标准的模型进行广泛验证，特别是因为目前人类研究对其神经生物学的了解仍然有限。这一限制源于ADHD的极端异质性、多病因和复杂的多因素表型。

尽管多动是关键特征，但仅凭它不足以建立充分的表面效度。应批判性评估在ADHD患者中通常未观察到的异常模型，例如SHR中高血压的存在（这不是ADHD的定义特征）。但值得注意的是，SHR直到成年（10-12周龄）才出现高血压，而多动在青春期（3-4周龄）就已观察到。目前，模型验证主要基于行为标准（表面效度），但对ADHD建构效度的理解仍较差。验证的一个关键方面是模型对ADHD药物（预测效度）的反应，无论是精神兴奋剂还是非兴奋剂。

在所有讨论的实验啮齿类模型中，只有少数对常用ADHD精神兴奋剂治疗有充分响应。一些模型仅对MPH或苯丙胺有响应，而其他模型对两种治疗均无响应。此外，为实现预测效度，还必须评估ADHD实验模型对广泛使用的非兴奋剂治疗ATX的响应。因此，需要进一步严格研究以验证这些模型，确保一些模型不仅可以针对当前药物疗法进行评估，还可以针对潜在的替代或辅助疗法进行评估。

总之，展示表面效度和预测效度的研究模型对于调查当代ADHD药物疗法和测试适合辅助治疗的候选化合物可能有价值。未来的研究应专注于捕捉ADHD异质性和多因素表型的实验动物模型。此外，应结合遗传模型以及神经毒素或环境物质诱导的模型，以评估潜在相互作用及其对ADHD发展的影响。