天然GABAB受体激动剂异甘草素降低酒精偏好大鼠酒精动机行为的作用及机制研究

　　本研究针对酒精使用障碍治疗需求，探讨天然产物异甘草素(ISL)作为GABAB受体激动剂对酒精相关行为的调控作用。通过酒精偏好大鼠模型，发现ISL能剂量依赖性地降低操作式酒精自我给药行为，抑制线索诱导的酒精寻求复燃，且该效应可被GABAB受体拮抗剂SCH50911阻断、被正向变构调节剂GS39783增强。研究证实ISL通过GABAB受体通路发挥类似巴氯芬的抗酒精成瘾作用，为植物源性GABAB受体配体的开发提供重要依据。

　　

酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）是一种慢性复发性脑病，其特征是对酒精的强迫性寻求和摄入，尽管会带来严重的负面后果。目前可用的药物治疗方案有限，且疗效存在个体差异，因此开发新型治疗策略迫在眉睫。γ-氨基丁酸B型（GABAB）受体作为中枢神经系统重要的抑制性受体，其激动剂巴氯芬（baclofen）已被证明能有效减少酒精摄入和渴求，但因其副作用限制了临床广泛应用。近年来，从传统药用植物中寻找高效低毒的GABAB受体调节剂成为研究热点。

甘草（Glycyrrhiza glabra L.）作为一种广泛应用的传统药材，其根部的活性成分异甘草素（isoliquiritigenin, ISL）近年来引起关注。分子对接研究表明ISL可能通过与GABAB受体的关键氨基酸残基（Glu349、His170和Cys129）相互作用，成为潜在的GABAB受体配体。先前研究提示ISL可能通过GABAB受体介导的机制抑制可卡因诱导的多巴胺释放和谷氨酸释放，但其对酒精相关行为的影响尚未系统研究。

为此，研究团队在酒精偏好的撒丁岛大鼠（sP rats）模型中开展系列实验，系统评估ISL对多种酒精动机行为的影响。研究发现发表于《Psychopharmacology》杂志，为植物源性GABAB受体激动剂的开发提供了坚实证据。

研究采用的主要技术方法包括：①使用选择性培育的酒精偏好大鼠（sP rats）建立酒精自我给药模型；②通过固定比率（FR）和渐进比率（PR）程序评估酒精强化和动机特性；③通过线索诱导的复燃模型模拟人类复发行为；④采用GABAB受体拮抗剂SCH50911和正向变构调节剂GS39783进行机制验证；⑤通过自发活动实验排除运动功能干扰；⑥通过血液酒精浓度（BAL）测定评估药代动力学影响。

实验1A：系统给予ISL对FR程序下酒精和蔗糖自我给药的影响

结果显示，腹腔注射ISL（5-20 mg/kg）剂量依赖性地降低酒精主动反应次数和自我给药量，10和20 mg/kg剂量组显著效应达40-45%。蔗糖自我给药也受到抑制，但效应稍弱。累积反应模式分析表明ISL降低反应频率和完成比率数，但不影响起始反应欲望。

实验1B：SCH50911对ISL效应的阻断作用

GABAB受体拮抗剂SCH50911（2 mg/kg）本身无效，但能部分阻断10 mg/kg ISL对酒精自我给药的抑制效应，表明ISL的作用至少部分通过GABAB受体介导。

实验1C：GS39783对ISL效应的增强作用

低剂量GABAB受体正向变构调节剂GS39783（5 mg/kg）与低剂量ISL（5 mg/kg）单独使用均无效，但联合使用时产生协同效应，使酒精自我给药量降低约30%，进一步证实GABAB受体在ISL效应中的关键作用。

实验1D：灌胃给予ISL的影响

灌胃给予ISL（50-200 mg/kg）同样能抑制酒精自我给药，但所需剂量更高（100-200 mg/kg），提示口服生物利用度较低。累积反应模式与系统给药相似。

实验2：PR程序下的动机特性评估

ISL（5-20 mg/kg）剂量依赖性地降低酒精突破点（breakpoint）和主动反应次数，表明其能减弱酒精的动机显著性。对蔗糖的效应类似，但20 mg/kg ISL显著延长获得首次强化物的延迟时间。

实验3：线索诱导的复燃行为

ISL（10和20 mg/kg）显著抑制酒精相关线索诱导的复燃行为，效应强度达50-70%，表明其能有效预防复发样行为。

实验4：自发活动评估

高达80 mg/kg的ISL不影响自发活动，排除运动协调障碍或镇静作用对行为结果的干扰。

实验5：血液酒精浓度影响

ISL（10和20 mg/kg）预处理显著降低酒精灌胃后30-60分钟的血液酒精浓度，但该效应在120分钟后消失，提示可能通过胃肠道GABAB受体影响酒精吸收。

研究结论表明，ISL作为一种天然GABAB受体激动剂，能有效抑制酒精的强化、动机和复燃特性，其作用机制与合成激动剂巴氯芬相似但具有植物源性优势。这些发现不仅证实ISL的体内GABAB受体激动活性，还为开发基于甘草提取物的酒精使用障碍治疗策略提供了临床前证据。研究的局限性包括仅使用雌性大鼠、未评估重复给药效应以及需要进一步探索ISL的其他潜在作用机制。未来研究应聚焦于提高ISL口服生物利用度、评估长期疗效和耐受性，以及探索其与其他受体系统的相互作用。

该研究的意义在于：首先，证实传统药用植物中的活性成分可通过GABAB受体发挥抗酒精成瘾作用，为"老药新用"提供范例；其次，证明天然产物可能具有与合成药物相当的疗效但更好的安全性特征；最后，为开发植物源性GABAB受体调节剂治疗物质使用障碍开辟了新方向。