综述：自噬在虫媒病毒发病机制中的双重作用——以日本脑炎病毒和登革热病毒为例

　　本综述深入探讨了自噬（Autophagy）在JEV（日本脑炎病毒）和DENV（登革热病毒）感染过程中的双重调控机制，解析其如何通过降解回收细胞成分（如通过ATG蛋白介导的吞噬泡形成）既抑制病毒复制又被病毒劫持以促进自身增殖，为靶向自ophagy通路（如mTOR信号调控）开发抗病毒治疗（如使用氯喹抑制自噬体形成）提供了关键理论依据。

　　

ABSTRACT

日本脑炎病毒（Japanese encephalitis virus, JEV）和登革热病毒（dengue virus, DENV）是全球范围内重要的虫媒病毒，可引起从无症状感染到严重出血热等多种临床表现。尽管对虫媒病毒发病机制的研究已取得进展，但其分子机制仍未完全阐明。自噬（Autophagy）作为通过降解和回收细胞成分维持稳态的关键细胞过程，在病毒感染中扮演双重角色：既可作为宿主抗病毒防御机制，又能被病毒利用以促进自身存活。本综述聚焦自噬在JEV和DENV感染中的作用，探讨其分子机制及潜在治疗策略。

自噬的生物学机制与病毒相互作用

自噬是真核细胞中高度保守的分解代谢过程，通过形成自噬体（autophagosome）包裹受损细胞器或病原体，并与溶酶体融合完成降解。核心自噬相关蛋白（ATG proteins）如ATG5-ATG12复合物和LC3（微管相关蛋白1轻链3）参与自噬体形成。在病毒感染中，自噬可通过降解病毒成分（如病毒蛋白或核酸）限制感染，但某些病毒能利用自噬机制促进复制。例如，JEV和DENV可调控mTOR（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白）信号通路，抑制自噬起始阶段，同时利用自噬体膜结构作为病毒复制工厂。

JEV感染中自噬的双重作用

JEV是一种黄病毒科病毒，通过蚊媒传播，可引起致命性脑炎。研究表明，JEV感染可诱导细胞自噬，但其作用具有双向性：一方面，自噬通过降解病毒颗粒限制早期感染；另一方面，JEV的非结构蛋白NS1和NS3可激活自噬流，促进病毒RNA复制和粒子组装。例如，JEV的NS蛋白通过与Beclin-1相互作用，破坏自噬负调控复合物，增强自噬体形成。此外，自噬衍生的抗原提呈可激活CD8⁺T细胞免疫应答，但过度自噬可能导致神经元凋亡和血脑屏障破坏，加剧脑炎严重性。

DENV感染中自噬的调控机制

DENV感染可引起登革热或严重登革出血热（dengue hemorrhagic fever, DHF）。自噬在DENV复制中起关键作用：病毒通过ER（内质网）应激反应激活未折叠蛋白反应（UPR），进而诱导自噬以维持细胞稳态。DENV的NS4A蛋白可直接与LC3蛋白结合，驱动自噬体膜包裹病毒复制复合物，促进病毒RNA合成。同时，自噬通过MHC-II途径提呈病毒抗原，激活适应性免疫。然而，DENV可抑制自噬体与溶酶体融合，避免病毒成分被降解，此种自噬流阻断可能导致细胞因子风暴和血管渗漏，与DHF的发病相关。

靶向自噬的治疗策略

调控自噬通路已成为抗病毒治疗的新方向。使用自噬抑制剂如氯喹（抑制自噬体酸化）或3-甲基腺嘌呤（3-MA，抑制III类PI3K）可显著降低JEV和DENV在细胞模型中的复制效率。相反，雷帕霉素（mTOR抑制剂）诱导的自噬增强可促进病毒清除，但需平衡其免疫调节效应以避免过度炎症反应。基于自噬相关靶点（如ATG5、Beclin-1或LC3）的小分子药物或基因编辑技术正在临床前研究中展示潜力。

展望与挑战

自噬与虫媒病毒感染的相互作用网络复杂且具有物种特异性，未来研究需结合多组学技术（如转录组或蛋白质组）解析关键节点。此外，针对自噬通路的治疗需考虑时空特异性，例如在感染早期增强自噬以促进病毒清除，而在晚期抑制自噬以减轻免疫病理损伤。深入理解JEV和DENV与自噬的互作机制，将为开发新型抗病毒疗法提供理论基础。