中国肺移植受者他克莫司群体药动学特征及术后早期给药方案优化研究

　　本研究针对中国肺移植受者他克莫司（Tacrolimus）个体差异大、治疗窗窄的问题，通过建立群体药动学（PPK）模型，分析CYP3A5基因型、血细胞比容（HCT）、术后天数（POD）及唑类抗真菌药（AFDs）等因素对清除率（CL/F）的影响，并利用蒙特卡洛模拟优化给药方案，为临床个体化用药提供重要依据。

　　

肺移植是治疗终末期肺病的重要手段，而他克莫司作为钙神经蛋白抑制剂（calcineurin inhibitor），是肺移植后免疫抑制治疗的基石药物。然而，他克莫司的治疗窗狭窄，个体差异显著，血药浓度过低会增加排斥反应风险，过高则可能导致感染、肾损伤等不良反应。尤其在术后早期，患者心肺功能不稳定，合并用药复杂，更易导致他克莫司血药浓度波动，临床用药调整困难。尽管治疗药物监测（TDM）已广泛应用，但仍缺乏针对中国人群的精准给药策略。为此，周守宁、连巧艳等研究人员在《European Journal of Clinical Pharmacology》发表论文，通过建立群体药动学模型，系统分析了他克莫司在中国肺移植受者中的药动学特征，并优化了术后早期给药方案。

本研究主要采用非线性混合效应模型（NLME）分析142例肺移植受者的988个他克莫司谷浓度数据，建立一室模型，并考察了CYP3A5基因型、血细胞比容（HCT）、术后天数（POD）及合用唑类抗真菌药（AFDs）等协变量对药动学参数的影响。通过蒙特卡洛模拟（Monte Carlo simulation）对不同临床情境下的给药方案进行预测与优化。所有数据均来自广州医科大学附属第一医院的肺移植队列，他克莫司血药浓度采用化学发光微粒子免疫分析法（CMIA）测定，CYP3A5 * 3基因型通过PCR-RFLP法检测。

群体药动学建模

他克莫司的药动学最适合用一级吸收和消除的一室模型来描述。群体典型值表观清除率（CL/F）为7.58 L·h^-1，表观分布容积（V_d/F）为701.39 L。CYP3A5快代谢型（1/1）和中间代谢型（1/3）患者的他克莫司清除率分别较慢代谢型（3/3）高2.72倍和1.87倍。同时使用伏立康唑、泊沙康唑和伊曲康唑会使他克莫司清除率分别降低38.21%、26.30%和57.98%。最终模型公式为：

CL/F (L·h^-1) = 7.58 × (HCT/0.265)^-0.71 × (POD/49)^0.14 × CYP3A5 × AFDs

模型评价

通过拟合优度图、可视化预测检验（VPC）和Bootstrap法对模型进行内部验证，结果显示预测值与实测值吻合良好，模型参数稳定，偏差均在可接受范围内。

Monte Carlo模拟

基于最终模型，对不同CYP3A5基因型、AFDs合用情况、HCT水平和术后天数的患者进行蒙特卡洛模拟。结果表明，CYP3A5 * 3/*3基因型、高HCT水平、术后时间短以及合用AFDs的患者需要降低维持剂量，才能达到目标治疗窗（10-15 ng·mL^-1）。

研究结论强调，CYP3A5基因型、HCT、POD和AFDs是他克莫司药动学变异的关键因素。针对中国肺移植人群建立的群体药动学模型及蒙特卡洛模拟结果，为术后早期个体化给药提供了重要参考。尤其对于CYP3A5慢代谢者、高HCT、术后时间较短或合用唑类抗真菌药的患者，应适当减少剂量以避免浓度过高带来的毒性风险。该研究不仅填补了中国人群数据的空白，也为临床精准用药方案的制定提供了科学依据，具有重要的临床应用价值。