铂类化疗敏感性及三氧化二砷非铂方案在PARPi维持治疗进展后的疗效：一项揭示临床耐药机制与治疗策略的真实世界研究

　　本综述基于真实世界数据，深入探讨了PARPi（多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂）耐药对上皮性卵巢癌患者后续化疗方案选择的深远影响。研究创新性地提出将PARPi维持治疗超过6-12个月后疾病进展定义为获得性耐药，并证实此类患者对后续铂类化疗敏感性显著降低（客观缓解率仅26.5%）。尤为重要的是，研究首次揭示三氧化二砷（ATO）为基础的非铂联合序贯化疗方案对此类耐药患者展现出卓越疗效（客观缓解率达57.1%），为PARPi耐药后的临床决策提供了重要循证依据。

　　

背景

卵巢癌作为致死率最高的妇科恶性肿瘤，其标准治疗方案——肿瘤细胞减灭术联合铂类化疗虽取得一定成效，但85%的上皮性卵巢癌患者仍面临复发和耐药困境。近年来，分子靶向治疗特别是多聚ADP-核糖聚合酶抑制剂（PARPi）和抗血管生成药物的应用显著延长了患者的无铂间期（PFI）。然而，肿瘤的高度异质性和进化适应性导致原发性与获得性耐药的出现，使得患者对PARPi的治疗反应不佳。鉴于铂类与PARPi之间存在潜在的交叉耐药机制，明确PARPi获得性耐药是否会导致后续铂类化疗敏感性降低成为亟待解决的临床问题。本研究团队前期提出的以三氧化二砷（ATO）联合紫杉类+5-氟尿嘧啶+阿霉素±贝伐珠单抗的序贯化疗方案，在铂耐药复发性上皮性卵巢癌中已通过单中心开放标签II期临床研究证实其有效性，但PARPi维持治疗期间复发的最佳治疗策略仍属未知。

方法

研究采用回顾性分析方法，纳入2015年10月至2022年11月期间确诊的上皮性卵巢癌患者。入组标准包括：年龄≥18岁；经组织学确诊的上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜腺癌；在北京大学人民医院接受PARPi维持治疗超过6个月且疾病复发后接受后续化疗；定期在本院进行实验室检查和影像学评估。排除未接受后续治疗、重要临床数据缺失、拒绝随访或缺乏随访数据的患者。后续治疗方案的选择基于临床证据、既往治疗史、不良事件和个人需求决定，而转向ATO治疗的决策取决于疾病进展情况。

结果

研究最终纳入41例患者，其中21例接受PARPi治疗6-12个月，20例超过12个月。PARPi中位持续时间为12个月，第二次进展时间（TTSP）中位值为3.45个月（范围1.0-20.2个月）。Kaplan-Meier和Cox分析显示，接受PARPi超过12个月的患者TTSP显著短于治疗6-12个月的患者。PARPi耐药后，34例（82.9%）接受铂类化疗，客观缓解率（ORR）为26.5%（9/34）；7例（17.1%）接受ATO化疗，ORR达57.1%（4/7）。在后续化疗期间，12/34例铂类化疗患者因疾病进展改用ATO化疗，其中5例评估有效（41.7%）。

单因素分析显示，FIGO分期（HR=3.909）、残留病灶（HR=2.031）、TP53突变状态（HR=4.852）和PARPi前化疗线数（HR=0.421）与首次无进展生存期（PFS1）相关。多因素分析证实TP53突变是PFS1的独立危险因素（HR=6.280）。进一步分析发现，PARPi持续时间超过12个月是影响TTSP的风险因素（HR=2.230），而FIGO分期、PARPi前化疗线数、PARPi类型、后续化疗前CA-125水平、后续化疗方案、联合免疫或抗血管治疗以及基因突变状态等因素与TTSP无显著相关性。

讨论

PARPi耐药的定义、持续时间分类及其对后续化疗敏感性的影响

无铂间期（PFI）在指导临床化疗中具有不可或缺的作用。根据PFI长度，复发性卵巢癌可分为铂难治性（<1个月）、铂耐药性（1-6个月）、潜在铂敏感性（6-12个月）和完全铂敏感性（>12个月）。然而，由于维持治疗等靶向药物的干扰因素，铂耐药复发的精确定义已成为临床挑战，PARPi耐药的临床定义同样有待明确。

本研究为排除原发性耐药的影响，仅纳入接受PARPi超过6个月的患者。真实世界数据表明，PARPi持续时间超过12个月患者的TTSP显著短于治疗6-12个月的患者。当维持治疗期间疾病进展时间超过12个月时，提示对后续化疗存在高度耐药可能性。因此，我们提出将疾病进展超过6-12个月视为获得性耐药。

PARPi影响铂类化疗敏感性的机制主要涉及HR修复功能恢复、多信号通路失调、复制叉稳定和跨膜转运异常等方面。值得注意的是，这些机制与铂类耐药存在重叠。例如，导致BRCA1或BRCA2野生型蛋白重新表达或产生亚型变体的回复突变或表观遗传改变，是PARPi耐药的常见机制，也是BRCA1/2突变癌症铂类耐药的主要机制。考虑到交叉耐药机制，PARPi耐药可能影响后续化疗的敏感性。

PARPi耐药后：铂类化疗还是非铂类化疗更优？

目前，铂类药物仍然是复发性卵巢癌化疗的基石。一项多中心研究关注了PARPi进展后仍保持铂敏感人群的后续铂类方案结果。BRCA突变患者在接受后续铂类治疗时进展率显著更高（45.7% vs. 17.9%），生存结局更差（中位PFS 3.5个月 vs. 7.5个月；中位OS 16.4个月 vs. 24.2个月），表明既往PARPi治疗可能导致BRCA回复突变，潜在影响BRCA突变患者后续铂类方案的疗效。

本研究发现，PARPi耐药后接受铂类化疗患者的ORR仅为26.5%，表明PARPi耐药对后续化疗疗效产生负面影响。令人惊喜的是，我们证实接受ATO联合序贯非铂化疗患者的ORR达到57.1%。含砷化合物在中医中的应用已有2000多年历史，并广泛作为急性早幼粒细胞白血病的一线治疗。作为一种广谱细胞毒性和高免疫原性药物，ATO已被证实在实体瘤治疗中有效。

研究表明，ATO通过调节细胞凋亡、铁死亡、氧化应激、血管生成、细胞周期阻滞和肿瘤干细胞干性等生物学过程发挥抗癌作用。现有研究表明，ATO联合奥拉帕利通过激活AMPK α-SCD1信号通路，诱导铂耐药卵巢癌细胞铁死亡，抑制小鼠移植瘤模型中的肿瘤生长。基于诱导DNA损伤和凋亡的协同效应，ATO使同源重组 proficient卵巢癌对PARPi敏感。此外，ATO在顺铂敏感和耐药卵巢癌细胞系中均诱导细胞毒性和凋亡。

本研究证实，41.7%的患者在后续铂类化疗进展后改用ATO化疗显示有效，且该队列的PFS进一步延长。由于ATO、紫杉类、氟尿嘧啶、贝伐珠单抗和PD-1抑制剂的不同作用机制，这种序贯化疗方案克服了交叉耐药问题，可能成为PARPi耐药患者，特别是使用PARPi超过12个月患者的推荐非铂化疗方案。另一方面，它也可作为PARPi治疗后后续铂类化疗进展的替代选择。

结论

本研究利用真实世界数据证实PARPi耐药对后续化疗敏感性产生负面影响。我们初步确定12个月时间点作为PARPi耐药的最合适截断值。当维持治疗期间疾病进展时间超过12个月时，提示对后续铂类化疗存在高度耐药可能性。由于交叉耐药的存在，铂类化疗可能不再是PARPi耐药患者的首选方案。非铂化疗如ATO联合序贯化疗的应用已展现出一定效果，仍需通过多中心研究进一步验证。