慢性肾脏病替代终点接受策略路线图：RESET CKD合作项目推动监管与报销决策的协同发展

　　本研究针对慢性肾脏病(CKD)等慢性进展性疾病中替代终点在监管与报销决策间的接受度差异问题，通过RESET CKD合作项目提出了一套战略路线图。研究团队通过多利益相关方协作，明确了证据生成、利益方参与、决策流程协作及证据传播四大核心领域，为替代终点在卫生技术评估(HTA)和报销机制中的科学应用提供了实践框架，对加速创新疗法准入具有重要意义。

　　

在慢性进展性疾病如慢性肾脏病（Chronic Kidney Disease, CKD）的药物研发领域，存在一个关键矛盾：患者需要尽早获得创新疗法，但传统临床试验依赖的“硬终点”（如肾衰竭、死亡等）往往需要多年随访才能获得结论。这种漫长的等待不仅延迟了药物上市进程，更存在伦理困境——难道我们必须等待患者肾功能持续恶化甚至进入肾衰竭阶段，才能证明治疗价值吗？

替代终点（Surrogate Endpoints）的出现为这一困境提供了突破口。通过实验室指标（如肾小球滤过率(eGFR)）或体征变化来预测临床结局，替代终点能大幅缩短试验周期，加速药物研发。然而问题随之而来：监管机构（如FDA、EMA）可能基于替代终点批准药物，但卫生技术评估（Health Technology Assessment, HTA）机构和支付方却往往持谨慎态度，导致获批药物难以获得报销，患者最终仍无法受益。

这种“监管通过、报销卡壳”的现象背后，是缺乏一个系统化的框架来协调各方需求。正是在这样的背景下，REnal Surrogacy accEpTance in Chronic Kidney Disease（RESET CKD）合作项目应运而生。该项目由阿斯利康联合国际知名专家组成科学指导委员会，旨在通过制定战略路线图，促进替代终点在监管和报销决策中的科学接受度。相关研究成果已发表在《Advances in Therapy》期刊。

研究团队采用的核心方法包括：1) 桌面研究：系统分析全球主要监管和HTA机构（如NICE、IQWiG）对替代终点的指南要求；2) 专家访谈：对6个国家14位HTA和报销专家进行一对一访谈，验证初步发现；3) 多学科协作：组建涵盖临床、方法学、政策等领域的科学指导委员会，通过系列会议制定路线图；4) 证据整合：针对CKD领域关键替代终点——eGFR斜率（eGFR slope）开展meta分析和健康经济学评价。

研究结果

当前格局分析：监管与报销存在显著差异

通过分析美国、欧洲、日本等地的指南和决策文件，团队发现监管机构更倾向于接受替代终点证据（如FDA基于替代终点批准了大量药物），而HTA机构则要求更严格的验证证据。例如，德国IQWiG要求证明治疗对替代终点和患者相关终点的效应高度相关，而英国NICE则采用分层证据框架，接受度相对较高。

战略路线图的四大支柱

研究团队提出了一个包含四个关键领域的路线图：

1. 1.

   证据需求识别：收集从生物学合理性到个体患者水平meta分析的多层次证据，建立动态更新的“科学手册”（Playbook）

2. 2.

   利益相关方参与：早期引入患者、临床医生、监管和HTA机构，通过教育活动和科学咨询对齐需求

3. 3.

   决策过程协作：支持制定替代终点评估指南，参与早期科学建议讨论，促进ISPOR等组织的方法学发展

4. 4.

   证据传播：通过同行评审出版物、立场文件和学术会议进行针对性沟通，确保信息传递至技术和非技术受众

CKD领域的应用实践

在CKD领域，团队重点推广eGFR斜率作为替代终点。该终点已通过大规模个体患者meta分析验证，与肾衰竭风险显著相关。具体实施活动包括：开发eGFR斜率的科学手册、进行健康经济学评价以证明其长期价值、发布立场文件统一专家共识，以及与患者倡导组织持续沟通确保视角融入。

结论与讨论

研究指出，替代终点在医疗决策中的使用差异凸显了对结构化方法的需求，以提高透明度、一致性和时效性。RESET CKD路线图通过多利益相关方协作，为这一挑战提供了实践解决方案。虽然最初聚焦CKD，但其框架设计具有疾病无关性和流程导向性，可移植到其他治疗领域。

关键挑战依然存在，特别是将替代终点整合到适应性定价模式和基于绩效的协议中。此外，不同治疗领域替代终点的可用性和效用存在显著差异，需要持续的证据生成和教育活动。成功的实施不仅应体现在替代终点使用率的增加，还应通过强大的数据生成、改善的利益相关方沟通和决策者理解提升来衡量。

该研究的局限性在于未覆盖每个监管/HTA机构的具体验证要求，也未深入探讨定价和市场准入策略。然而，它为任何旨在改善患者护理的协作努力提供了可转移的蓝图，特别是在需要加速创新疗法准入的慢性疾病领域。

通过RESET CKD合作项目的实践，研究表明早期跨利益相关方对齐不仅是必要的，而且是可行的，为未来替代终点的科学接受和实际应用奠定了坚实基础。