磷脂酰肌醇（18:1_18:1）在良性前列腺增生中的作用：孟德尔随机化和网络药理学的综合研究

《World Journal of Urology》：The role of phosphatidylinositol (18:1_18:1) in benign prostatic hyperplasia: an integrated study of Mendelian randomization and network pharmacology

　　前列腺增生（BPH）与血浆脂质关联性研究通过孟德尔随机化分析发现磷脂酰肌醇（Pl(18:1_18:1)）和磷脂酰胆碱（PC(16:0_18:2)）显著降低BPH风险，其作用机制可能与EGFR通路活性调节相关。

　　

摘要

背景

良性前列腺增生（BPH）以前列腺肥大为特征，会显著降低生活质量。尽管有研究表明脂质与BPH之间存在关联，但不同类型脂质的具体作用尚未明确。这些脂质对BPH的确切影响及其治疗潜力尚不清楚，因此需要进一步研究。孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法通过利用配子生成过程中遗传变异的随机分布，为阐明可改变因素与结果之间的因果关系提供了一个严谨的框架。本研究的目的是通过双样本MR分析系统地探讨血浆脂质在BPH风险中的潜在因果作用，以寻找治疗BPH的新靶点。

方法

利用FinnGene和UK Biobank队列的数据进行双样本MR分析，我们全面研究了179种循环脂质对良性前列腺增生（BPH）风险的因果效应。整合网络药理学方法探讨了脂质与BPH之间的相互作用。脂质靶点通过多数据库筛查（SuperPred/TargetNet/PharmMapper/SwissTargetPrediction）并结合UniProt进行验证。BPH靶点数据来源于DisGeNET/GeneCards/TTD/OMIM。分子对接在Discovery Studio中完成。通过PPI网络分析了共享靶点。使用CytoHubba的四种拓扑算法识别枢纽基因。GO/KEGG富集结果在P值≤0.05时被视为显著。

发现

遗传学上相关的循环磷脂酰肌醇（18:1_18:1，Pl(18:1_18:1）和磷脂酰胆碱（16:0_18:2，PC(16:0_18:2）与BPH风险呈显著负相关。在FinnGen Biobank研究中，Pl(18:1_18:1)的OR值分别为：IVW方法下OR=0.95（95% CI 0.90–0.99，P=2.98×10^-3），WM方法下OR=0.91（0.86–0.98，P=7.24×10^-3），MR-Egger方法下OR=0.93（0.82–1.05，P=0.25）；PC(16:0_18:2)的OR值分别为：OR=0.95（0.91–0.99，P=2.43×10^-2），OR=0.95（0.90–1.00，P=4.09×10^-2），OR=0.93（0.84–1.02，P=0.13）。在UK Biobank研究中，Pl(18:1_18:1)的OR值分别为：OR=0.88（0.81–0.95，P=1.25×10^-2），OR=0.88（0.78–0.98，P=2.26×10^-2），OR=0.80（0.67–0.95，P=2.29×10^-2）；PC(16:0_18:2)的OR值分别为：OR=0.92（0.86–0.98，P=9.90×10^-4），OR=0.93（0.85–1.02，P=0.10），OR=0.89（0.70–1.01，P=7.98×10^-2）。在FinnGen和UK Biobank两个队列中进行的敏感性分析均证实了这些脂质与BPH之间关系的稳健因果估计。未发现SNP影响不均衡的现象（FinnGene：PC(16:0_18:2) P=0.024，Pl(18:1_18:1) P=0.021；UK Biobank：PC(16:0_18:2) P=0.032，Pl(18:1_18:1) P=0.041）。高级MR分析结合网络药理学方法表明，Pl(18:1_18:1)可能通过调节表皮生长因子受体（EGFR）的活性而非改变其表达水平来降低BPH风险（IVW方法下OR=1.02，95% CI 0.93–1.12，P=0.65；WM方法下OR=1.07，95% CI 0.95–1.21，P=0.28；MR-Egger方法下OR=1.05，95% CI 0.76–1.18，P=0.65）。

解释

我们的研究结果共同强调了Pl(18:1_18:1)在BPH发病机制中的因果重要性，这得到了全面MR分析的支持。此外，网络药理学的研究表明Pl(18:1_18:1)可能通过影响EGFR通路发挥治疗作用。这些结果不仅将Pl(18:1_18:1)确定为BPH治疗的有希望的靶点，还为其在BPH治疗策略中的临床应用奠定了坚实的理论基础。