放疗联合NK细胞免疫疗法在前列腺癌中的进化双刃策略：机制验证与治疗突破

　　本综述创新性提出放疗（RT）与NK细胞免疫疗法构成的"进化双刃"（evolutionary double-bind）策略：通过RT诱导前列腺癌细胞表达NK细胞配体，使耐药细胞获得对NK细胞杀伤的超敏性。该研究通过数学模型（Lotka-Volterra竞争模型）和体外实验验证，证实序贯治疗可同时抑制敏感细胞与耐药细胞，为克服肿瘤进化耐药提供了全新范式。

　　

Abstract

Purpose

进化启发疗法通过利用耐药性的进化后果来抑制治疗抵抗并延长进展时间。一种称为"进化双刃"的策略使用初始疗法引发癌细胞特异性适应反应，继而通过后续疗法进行选择性靶向。尽管进化双刃的概念在癌症领域被长期假设，但一直未被量化验证。本文首次提出可量化的双刃案例：放疗（RT）联合NK细胞。RT诱导致死性DNA双链断裂，但癌细胞通过适应性改变增强对DNA损伤剂的抵抗，同时提高NK细胞配体表达，为双刃策略提供了明确靶点。

Methods and Materials

我们通过体外研究和基于进化的数学模型探究这一潜在进化双刃。采用多种前列腺癌细胞系，评估RT后表面及可溶性NK配体表达。通过同源放疗抵抗细胞系模型进行体外竞争实验。我们引入包含放疗敏感与抵抗群体的Lotka-Volterra竞争模型，模拟固定环境承载力下的内在生长速率和种间竞争关系。

Results

NK细胞配体的改变使细胞对NK介导的杀伤敏感性提升2倍，并特异性靶向RT抵抗细胞。这些动力学通过数学模型量化显示：单纯放疗延缓整体生长但强力选择RT抵抗细胞；单纯NK疗法抑制RT抵抗群体但残留敏感细胞。模型预测初始RT后接续NK治疗可实现最优肿瘤控制，后续实验证实该预测。

Conclusions

我们得出结论：放疗与NK细胞免疫疗法构成进化双刃。这种多维策略既应对治疗抵抗的即时挑战，又为开发针对个体肿瘤动态进化的个性化治疗方案奠定基础。

Significance

临床实践表明前列腺癌具有对所有现有疗法产生抵抗的显著能力，导致进展和患者死亡。抵抗机制通常伴随适应性代价，使细胞在与周围细胞竞争时陷入困境。精心选择的二级药物可引入靶向适应性抵抗机制的双刃策略。本研提供首个直接实验证据量化前列腺癌中的"进化双刃"，支持在进化指导治疗方案中联合DNA损伤剂与NK细胞免疫疗法。我们的数学创新在于扩展进化博弈论模型，建立实验-数学框架以量化适用于不同癌症类型和治疗方式的真实进化双刃。