综述：纳米医学中智能无机纳米颗粒的合成与功能化策略

　　本综述系统评述了无机纳米颗粒（INPs）在生物医学应用中的前沿进展，重点聚焦于其合成策略（自上而下/自下而上）和表面功能化技术（如胺基嫁接、PEG化、EDC/NHS偶联及生物聚合物涂层）。文章深入探讨了如何通过调控合成条件（尺寸、形状、胶体稳定性）和表面工程（改善血液相容性、靶向摄取、控制释放）来优化INPs的生物分布、细胞摄取和生物学响应，并指出其在基因递送、靶向治疗和刺激响应释放中的巨大潜力，同时强调了规模化生产与长期安全性评估的未来挑战。

　　

2. 无机纳米颗粒的合成策略

无机纳米颗粒（INPs）的合成策略是决定其物理化学性质的关键因素，包括尺寸、形状、表面特性、胶体稳定性以及磁学或光学行为，这些特性直接影响其生物相容性。合成方法主要分为自上而下（Top-down）和自下而上（Bottom-up）两种路线，其中绿色合成策略因其可持续性和低毒性而受到越来越多的关注。

2.1. 物理化学制备：自上而下法

自上而下法通过物理技术将块体材料分解为纳米结构，适用于大规模生产，但可能引入表面缺陷影响纳米颗粒性能。

2.1.1. 机械化学球磨法

球磨法利用旋转圆柱腔内的冲击和摩擦来破碎材料，通过调整研磨介质、速度、球粉重量比、干湿环境及研磨时间等参数，可控制纳米颗粒的尺寸和分布。该方法简单、可靠、成本低，适用于溶剂-free反应，但可能改变材料的晶体结构并引起污染。

2.1.2. 惰性气体冷凝法

该方法在低压冷环境中通过电阻加热、激光烧蚀或溅射使金属或无机材料蒸发，原子在液氮冷却表面快速冷却冷凝成核。优化工艺参数如惰性气体流速、溅射放电功率和聚集长度可最大化产率，并精确控制纳米团簇尺寸。

2.1.3. 激光热解法

激光热解法将前体（如有机金属化合物）引入反应室，与高强激光束（如2400 W）相互作用，引发局部加热，促进成核和生长。该方法无需洗涤和干燥步骤，热传递优异，合成速率高达1 kg/h，且材料纯度高，反应区远离反应器壁，污染最小。

2.1.4. 脉冲激光烧蚀法

脉冲激光烧蚀利用高能激光脉冲轰击材料，通过热或非热效应移除原子，产生纳米颗粒。该法不需要分子前体，产率相对较高（目前为mg/h级，目标为g/h），试剂成本低，且被视为绿色合成高纯度纳米颗粒的方法。

2.1.5. 溅射法

溅射法通过高能气体离子轰击靶材表面，物理喷射出小原子团簇。工艺在真空室中进行，溅射气体喷射后形成小原子并沉积为薄膜。磁控溅射因其高沉积速率、材料选择广、膜性质控制精确以及环境影响小而被采用，但靶材利用率低、等离子体稳定性差和设备成本高是其主要局限。

2.1.6. 光刻技术

光刻技术分为掩模光刻和无掩模光刻。掩模光刻（如光刻）将预定图案投影并转移到基底上，适用于高通量制造。无掩模光刻（如电子束光刻）无需物理掩模，提供灵活性和高细节不规则图案，但速度较慢。

2.2. 化学驱动制备：自下而上法

自下而上法使用分子前体构建纳米颗粒，能更好地控制组成、尺寸和形状，但可能更复杂、更难放大，且需要受控反应条件。

2.2.1. 热分解法

热分解法（热解）是在高沸点溶剂中于高温（约300 °C）和常压下分解和巩固前体材料（如有机金属化合物或金属盐）。该方法低成本、省时、简单，无需复杂设备或昂贵原料，可实现大规模生产。

2.2.2. 化学气相合成法

化学气相合成（CVS）通过气相沉积固体生产纳米材料，前体材料被汽化，在载气中传输，并在气相或基底表面发生化学反应形成纳米颗粒。关键反应包括氧化、热解、还原或置换，工艺参数如反应器温度、加热速率和淬火速率对定义纳米颗粒结构和形态起关键作用。

2.2.3. 水热与溶剂热法

水热和溶剂热法是在密封容器中进行的高压高温溶液基技术，水热法使用水作为溶剂，溶剂热法涉及有机溶剂。尽管存在放大挑战，但它们为大量生产纳米颗粒提供了经济有效的路线。

2.2.4. 共沉淀法

共沉淀策略因其温和的合成条件、成本效益、组成易于调节以及适用于工业规模生产而被广泛使用。该方法可直接导致具有均匀化学成分、小粒径和均匀分布的纳米粉末材料。

2.2.5. 溶胶-凝胶法

溶胶-凝胶过程通过创建胶体悬浮液（溶胶）然后凝胶化溶胶来生产无机网络，从而产生基于连续液相（凝胶）的网络。两种或更多金属（或金属氧化物）前体以特定比例进行水解和缩聚以创建胶体，允许一步形成新产品。

2.2.6. 喷雾热解法

喷雾热解法包括将金属盐溶液喷涂到炉内，支持前体的雾化，从而使纳米颗粒成核。该方法能够制备具有精确化学计量的均匀多组分材料，促进多孔和中空结构的形成，允许 versatile 纳米结构设计，仅需要简单设备，使其成本效益高且易于放大用于大规模生产，并且作为连续过程，允许方便地调节材料性质， thereby improving overall yield compared to traditional methods.

3. 生物启发和环保的纳米颗粒合成

近年来，绿色（或生物）自下而上合成方法在研究领域受到越来越多关注， due to their several advantages, including non-toxicity, absence of pollutants, environmental friendliness, cost-effectiveness, and sustainability. These new strategies are progressively replacing the conventional synthesis methods that rely on chemical and physical processes, which are often associated with high energy consumption, the release of toxic and harmful chemicals, and the need for complex equipment and synthesis conditions.

4. 无机纳米颗粒的表面工程用于生物医学应用

尽管创新纳米制剂的开发已取得显著进展，但遗传物质的高效、选择性和稳定递送仍然存在许多限制， mainly due to its rapid degradation by enzymes and quick clearance from the body. In this context, INPs such as ZnO NPs, AuNPs, MSNs, and MNPs have emerged as interesting materials, due to tunable physicochemical properties and surface versatility for functionalization processes to enhance the biocompatibility to be used in biological applications.

4.1. 基于聚合物的表面功能化策略

4.1.1. 通过3-氨丙基三乙氧基硅烷进行硅烷化

使用APTES作为表面改性剂能够可控地在INPs上引入氨基官能团，这对于改善核酸结合和进一步的表面生物共轭至关重要。

4.1.2. 聚乙烯亚胺作为基因递送增强剂

PEI是一种支链或线性多胺，具有高密度的可质子化胺基，使其能够静电结合核酸并通过“质子海绵效应”增强内体逃逸。

4.1.3. 壳聚糖包被的纳米颗粒用于pH响应递送

壳聚糖是一种从几丁质衍生的阳离子多糖，由于其生物相容性、生物可降解性以及胺基和羟基的存在，为纳米颗粒功能化提供了一个独特的平台。

4.1.4. PEG化：增强循环时间和生物相容性

聚乙二醇（PEG）因其物理化学性质和优化的生物相互作用而成为生物医学中使用的有吸引力的涂层材料。通过共价或强配位键合，通常通过贵金属上的硫醇-金键或氧化物上的酰胺连接，PEG链创建一个亲水的、空间稳定的电晕，重新定义了纳米颗粒在生物环境中的行为。

4.2. 基于脂质的生物模拟涂层功能化

脂质为提高INPs的稳定性、生物相容性和靶向递送提供了一种有效的策略，特别是对于临床应用。本质上，在支撑和混合脂质双层中，脂质分子与无机核心之间的相互作用是通过疏水相互作用、范德华力和静电吸引的组合自组装过程。

4.3. 配体介导的功能化用于靶向纳米载体

在功能化纳米颗粒中使用靶向分子如抗体、蛋白质和适体极大地提高了它们与肿瘤细胞的选择性识别和结合能力，从而在癌症治疗中提高了靶向特异性。这些制剂与5-氟尿嘧啶、阿霉素和紫杉醇等药物结合，旨在选择性浸润肿瘤细胞并释放强大的抗肿瘤效果。

5. 结论

本综述阐述了INPs的设计、合成和表面工程如何改善其生物学性能，使其成为治疗应用的候选者。所采用的合成方法，自上而下、自下而上或绿色合成，从根本上影响最终的纳米颗粒性质，如尺寸、形态、结晶度和表面电荷。这些特性不仅是结构性的，而且直接影响生物分布、细胞摄取、毒性和生态可持续性，例如绿色合成。尽管有这些优点，可扩展性仍然是主要挑战。表面功能化扮演战略角色，使裸纳米颗粒转变为智能递送系统。诸如硅烷化（例如APTES）、碳二亚胺偶联（EDC/NHS）以及用聚阳离子如PEI或天然聚合物如壳聚糖涂层等技术赋予了结合、保护和运输核酸跨越细胞屏障的能力。用于隐形特性的PEG化以及使用靶向配体，如适体、抗体和叶酸，能够实现组织特异性递送并降低脱靶效应。设计用于响应pH、氧化还原条件、酶活性或温度变化的刺激响应功能化允许控制释放 profiles。这对于细胞内递送尤其有帮助，其中精确的时空调节至关重要。然而，INPs向生物医学应用的转化遇到若干障碍，例如潜在长期毒性的评估、生物流体中的胶体稳定性以及良好生产规范（GMP）下的大规模合成方法。此外，必须广泛评估针对长效无机载体的免疫反应。未来的研究应涵盖先进生物响应组件的集成、协同材料组合（例如核壳或混合结构）的研究以及更多的体内和转化研究。