固定剂量与自由剂量联合降糖治疗对2型糖尿病心肾结局的影响：一项全国性比较效果研究

　　本刊推荐：为解决2型糖尿病治疗中固定剂量复方制剂（FDC）与自由剂量组合（LDC）心肾长期效果不明确的问题，研究人员开展了一项基于瑞典全国登记数据库的队列研究。结果表明，FDC治疗与较低的心力衰竭发生率相关（HR=0.88），且47%的关联由用药依从性介导。该研究为临床制定个体化降糖方案提供了重要循证依据。

　　

随着全球糖尿病负担的持续加重，2型糖尿病的管理策略已从单纯的血糖控制转向综合心肾保护。尽管当前国际指南推荐早期联合治疗以更快达到血糖目标并延长血糖控制的持久性，但关于固定剂量复方制剂（Fixed-Dose Combination, FDC）与自由剂量组合（Loose-Dose Combination, LDC）这两种常用给药方式对长期心肾结局的影响，仍缺乏直接比较的证据。FDC指将两种或多种活性成分制成单一剂型，可降低服药负担、简化治疗方案，并可能提高患者依从性；而LDC则指分开服用相同药物，便于灵活调整剂量。然而，哪种方案更能带来心肾获益，一直是临床决策的盲点。

为此，Qiaoling Liu、Paul Welsh、Carlos Celis-Morales、Jennifer S. Lees、Patrick B. Mark和Laura Pazzagli合作开展了一项基于瑞典全国登记数据库的大规模队列研究，旨在比较FDC与LDC治疗对2型糖尿病患者心肾结局的影响，并探讨药物依从性在其中的中介作用。该研究近期发表于《Cardiovascular Diabetology》，为临床实践提供了重要启示。

研究人员利用瑞典处方药物登记库（PDR）、全国患者登记库（NPR）和糖尿病登记库（NDR）等数据库，采用“新用药者-活性对照”设计，纳入2005年7月至2021年9月期间起始二甲双胍单药治疗的2型糖尿病患者。通过倾向评分匹配（1:1不含重复匹配）平衡基线特征，最终匹配队列包含27,766名患者（平均年龄62岁，67%为男性）。主要心血管结局包括急性心肌梗死、心房颤动、不稳定型心绞痛、心力衰竭和缺血性卒中，肾脏结局定义为估算肾小球滤过率（eGFRcr）<30 ml/min/1.73m2。采用Cox回归模型评估风险比（HR），并利用中介分析检验依从性（定义为治疗第一年内用药覆盖比例PDC>80%）的介导效应。

主要技术方法包括：基于全国登记数据的回顾性队列设计、倾向评分匹配以控制混杂、Cox比例风险模型分析结局关联、用药覆盖比例（PDC）计算依从性、中介分析（STATA "med4way"包）以及分层分析（按年龄、性别和药物类别分层）。

研究结果如下：

心血管结局分析

中位随访4.0年期间，心力衰竭是最常见的心血管事件（发生率8.7/1000人年）。FDC使用者心力衰竭发生率显著低于LDC使用者（8.1 vs. 9.2/1000人年），多变量调整后HR=0.88（95% CI 0.79~0.99）。中介分析显示，依从性介导了47%（95% CI 5~90%）的该关联。其他心血管结局（如急性心肌梗死、心房颤动等）无显著组间差异。

分层分析结果

在年龄≥65岁的患者中，FDC与心力衰竭的关联更强（HR=0.79; 95% CI 0.69~0.91），且存在交互作用（P=0.03）。按药物类别分层后，二甲双胍联合DPP4i的FDC使用者显示较低的心力衰竭风险（HR=0.87; 95% CI 0.75~1.01），但置信区间跨越无效值。性别分层中，女性FDC使用者急性心肌梗死风险较低（HR=0.78; 95% CI 0.60~1.00）。

肾脏结局分析

中位随访3.8年期间，eGFRcr<30 ml/min/1.73m2的发生率为2.8/1000人年，FDC与LDC组间无显著差异（HR=0.89; 95% CI 0.67~1.19）。统计效能不足可能影响该结果的解释力。

敏感性分析

额外匹配糖尿病病程或按ATC代码匹配药物时，FDC与心力衰竭的关联减弱（HR=0.91; 95% CI 0.80~1.02），提示基线差异可能部分掩盖真实效应。此外，排除既往缺血性心脏病史患者或纳入90天内事件的分析结果与主分析一致。

研究表明，在2型糖尿病患者中，FDC治疗与较低的心力衰竭风险相关，且近一半的效应由更高的用药依从性介导。这种保护作用在老年患者中尤为明显，可能与年龄相关的药代动力学改变和多病共存有关。然而，FDC并未显示出对其他心血管事件（如心肌梗死或卒中）或肾脏结局的显著益处。

该研究的发现具有重要临床意义：首先，它强调了FDC在简化治疗、提高依从性方面的优势，尤其是在老年和多重用药人群中；其次，结果为当前糖尿病指南的更新提供了证据支持，建议在制定联合治疗方案时考虑制剂形式；最后，研究启示政策制定者应优先推广临床等效的FDC药物，并通过报销政策降低获取障碍。然而，由于非心力衰竭结局的中性结果，实际应用需结合前瞻性监测和个体化评估。

未来研究应关注长效肾脏结局、高风险人群（如肾功能不全患者）以及GLP-1受体激动剂（GLP-1 RA）等新型药物的FDC制剂，以进一步优化2型糖尿病的治疗策略。