双金属钙铜纳米复合物通过破坏线粒体稳态抑制肝癌干细胞性及免疫微环境重塑

　　本刊推荐：该研究构建了负载葡萄糖氧化酶（GOx）的双金属Ca/Cu纳米复合物（CaCu@CS-GOx），通过酸性微环境触发产氧及葡萄糖剥夺，协同增强铜死亡（cuproptosis）和钙离子（Ca2+）过载效应，破坏肿瘤线粒体稳态并抑制干细胞性。联合抗CTLA-4免疫治疗，显著抑制Hepa1-6肿瘤生长并重塑免疫抑制微环境（TME），为肝癌联合治疗提供新范式。

　　

亮点

CaCu@CS-GOx的制备与表征

CaCu@CS-GOx的制备流程如图1a所示。首先，在含羧甲基壳聚糖（CMCS）的水溶液中，通过Ca²⁺和Cu²⁺与氢氧离子的配位作用，并在过氧化氢（H₂O₂）辅助下，于室温一步法合成CaCu@CS。随后通过酰胺化反应将葡萄糖氧化酶（GOx）负载到CaCu@CS上，得到最终产物CaCu@CS-GOx。通过流体力学尺寸和多分散指数（PDI）对合成方法进行了优化。

结论

本研究构建了代谢共生破坏辅助的CaCu@CS-GOx纳米体系，其在被细胞内吞分解后，可形成指向线粒体细胞死亡通路的"分子或离子风暴"，并激活强劲的免疫应答，从而革新免疫抑制性肿瘤微环境（TME）。一方面，Ca/Cu双过载与GOx协同引发不可逆的线粒体功能障碍，导致细胞内活性氧（ROS）生成、缺氧缓解、ATP生成抑制以及...