酶响应性油酰乙醇胺纳米药物实现肝脏持续递送并改善早期MASH治疗

　　本研究开发了一种基于两亲性嵌段共聚物自组装的酶响应型纳米药物NanoOEA，通过酯酶触解释放油酰乙醇胺（OEA），实现肝脏靶向递送与持续给药。该策略显著增强PPAR-α激活，改善脂质代谢与炎症反应，为早期代谢相关脂肪性肝炎（MASH）提供高效低毒的治疗方案。

　　

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Materials

超脱水无稳定剂四氢呋喃（THF）购自关东化学公司，经溶剂纯化系统处理。氯化钠（NaCl）、偶氮二异丁腈（AIBN）和三乙胺（TEA）均购自同一供应商。N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、α,α'-二氯对二甲苯和丙烯酰氯等试剂按标准方法纯化后使用。

Synthesis of OEA-based amphiphilic block copolymer

采用逆向加成-断裂链转移（RAFT）聚合法合成聚乙二醇-聚（OEA丙烯酸酯）两亲性嵌段共聚物（PEG-b-POEAAc）。首先将商用MeO-PEG-OH经二氯二甲苯修饰得到MeO-PEG-CH₂PhCH₂Cl，末端引入苯二硫酯基团形成大分子链转移剂（MeO-PEG-SC(=S)Ph），通过凝胶渗透色谱验证结构完整性。随后通过RAFT聚合实现疏水段OEA丙烯酸酯单体的可控聚合，形成具有酶响应酯键的纳米结构前体。

Conclusion

本研究成功将疏水易水解的OEA构建为纳米结构Nano^OEA，其在水溶液中自组装形成粒径约31 nm的稳定胶束。该纳米药物在体温生理条件下保持稳定性，并通过酯键在肝脏酯酶作用下特异性释放OEA。药代动力学研究显示其能持续递送OEA至肝脏，显著增强PPAR-α mRNA表达，有效改善早期MASH模型的脂质积累与炎症反应，且无直接给药导致的运动功能障碍等副作用。