JAK抑制剂在德国处方趋势的复苏：基于RHADAR数据库的真实世界研究分析

　　本研究针对欧洲药品管理局（EMA）安全警告导致Janus激酶抑制剂（JAKi）处方量下降的背景，通过分析德国RHADAR注册数据，揭示JAKi新处方量近期出现回升趋势，但用药线数显著后移。该研究为风湿病领域药物安全政策与临床实践的平衡提供了关键真实世界证据。

　　

在风湿免疫领域，Janus激酶抑制剂（JAKi）的出现曾为类风湿关节炎（RA）患者带来新的治疗希望。然而，2021年公布的ORAL Surveillance研究结果给这类药物蒙上了阴影——该研究显示，与传统肿瘤坏死因子抑制剂（TNFi）相比，托法替布（Tofacitinib）可能增加心血管事件和恶性肿瘤的风险。欧洲药品管理局（EMA）随即发布安全警告，建议谨慎使用JAKi，尤其是在具有心血管风险因素的患者中。这一监管行动立即在临床实践中激起波澜：德国风湿科医生显著减少了对JAKi的处方，许多患者被转用其他类型的靶向药物。

但故事并未就此结束。随着专业学会如德国风湿病学会（DGRh）发布更细致的用药指导，临床医生开始重新评估JAKi的风险效益比。他们意识到，ORAL Surveillance研究主要针对非选择性JAK抑制剂，而新一代选择性JAK抑制剂的安全性数据可能有所不同。此外，真实世界中的用药经验也提示，在特定患者群体中，JAKi仍具有不可替代的价值。于是，一个关键问题浮现：在监管警告和专业指导的双重影响下，JAKi的处方模式究竟发生了怎样的变化？这些变化是否意味着临床医生正在以更精细的方式使用这类药物？

为了回答这些问题，由Patrick-Pascal Strunz领衔的研究团队开展了一项基于德国RHADAR数据库的大型回顾性研究，结果发表在《Zeitschrift für Rheumatologie》上。RHADAR（RheumaDatenRhePort）是一个由风湿科医生运营的注册数据库，覆盖了德国多个医疗中心的临床数据。研究团队分析了2020年4月至2024年9月期间3492例RA患者的治疗数据，比较了JAKi、TNFi和IL-6受体抑制剂（IL-6Ri）的新处方比例变化，并特别关注了JAKi在不同治疗线数中的使用情况。

研究方法主要包括回顾性队列分析和统计学比较。研究人员从RHADAR数据库中提取了患者的 demographics、疾病活动度指标（如DAS28、SDAI、CDAI）、合并症情况以及治疗线数信息。通过半年度区间划分，他们计算了各类药物处方比例的相对变化，并使用置信区间和趋势分析评估了其显著性。

JAKi处方量的波动与复苏

研究结果显示，JAKi的处方趋势经历了明显的起伏。在安全警告发布前，JAKi的新处方比例从2020年第二至第三季度的29.5%攀升至2021年同期的46.9%。然而，随着EMA建议的出台，这一比例在2023年第二至第三季度骤降至24.4%。有趣的是，从2023年第四季度开始，JAKi处方出现复苏迹象，比例回升至32.8%，但仍未恢复到警告前的峰值水平。

治疗线数的显著后移

尽管处方量有所回升，JAKi的使用场景发生了根本性变化。警告发布前，JAKi常被用于一线或二线治疗；但此后，它越来越多地被保留至三线或更晚的治疗阶段。数据显示，作为二线治疗的使用比例从47.4%下降至20.0%，而作为四线或更晚治疗的比例则从12.3%飙升至58.7%。这表明医生仍在处方JAKi，但更倾向于在传统药物无效后才启用它们。

患者特征与安全性考量

接受JAKi治疗的患者群体也发生了变化：平均年龄略有增加，疾病病程更长，且合并症负担更重。这提示医生可能在患者选择上更加谨慎，倾向于在风险较低的患者中使用JAKi。此外，专业学会的指导可能起到了“安抚”作用——它们强调，ORAL Surveillance中的风险绝对值其实较低（NNH为550 for MACE，276 for malignancy），且选择性JAKi的安全性数据可能更好。

结论与意义

这项研究揭示了监管警告与专业指导如何共同塑造临床实践：JAKi的处方在短暂下降后出现复苏，但用药策略变得更加精细化。医生不再将JAKi视为早期治疗选项，而是将其保留用于更难治的患者。这种转变体现了风湿科医生在平衡药物安全性与疗效方面的成熟态度。

从更广的角度看，这项研究为真实世界证据（RWE）在药物安全性研究中的价值提供了范例。它表明，监管行动和专业建议的结合可以促使临床实践向更安全、更个性化的方向发展。未来，随着更多选择性JAKi的安全性数据积累，JAKi在RA治疗格局中的位置可能进一步演变。但无论如何，这项研究已经证明：在风湿病治疗中，没有一刀切的答案，只有不断演化的智慧。