应对肝细胞癌临床试验中的非比例风险：从III期研究看统计策略与临床意义

　　本文针对肝细胞癌（HCC）免疫治疗中非比例风险（NPH）导致的期中分析与最终分析结果不一致的问题，系统评估了20项III期随机对照试验（RCT），提出基于MaxCombo检验、限制平均生存时间（RMST）和分段风险比（pHR）的整合分析框架，为NPH情境下的试验设计与结果解读提供方法学支持。

　　

肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）是全球癌症死亡的主要原因之一，尤其在晚期患者中预后较差。近年来，免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICI）的应用显著改变了HCC的治疗格局，不仅用于晚期系统治疗，还逐步拓展至辅助治疗和联合局部区域治疗领域。然而，随着免疫治疗临床试验的广泛开展，一个关键的统计学问题逐渐浮现：非比例风险（Non-Proportional Hazards, NPH）。NPH指的是治疗组和对照组之间的风险比（Hazard Ratio, HR）随时间发生变化，不再满足Cox比例风险模型的基本假设。这种现象在免疫治疗中尤为常见，可能表现为疗效随时间递减（diminishing effects）、疗效延迟出现（delayed effects）或风险函数交叉（crossing hazards）等模式。

NPH的存在对临床试验的解读，尤其是期中分析（Interim Analysis, IA）的决策，提出了严峻挑战。一个著名的例子是IMbrave050试验，该研究在辅助治疗背景下评估了阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（atezolizumab-bevacizumab）对比主动监测在高危HCC患者术后或消融后的疗效。其期中分析显示复发自由生存（Recurrence-Free Survival, RFS）显著改善（HR: 0.72），结果一度被写入国际临床指南。然而，随着随访时间延长和最终分析数据的成熟，疗效优势未能持续（HR: 0.90），导致推荐被撤回。这一反转凸显了在存在NPH的情况下，仅依赖传统log-rank检验和Cox模型风险比可能得出不可靠的结论，进而影响试验的停止决策和临床实践。

为解决这一问题，由Ezequiel Mauro、Tiago de Castro、Josep M. Llovet等学者牵头，多个国际中心合作开展了一项方法学聚焦的研究，系统评估了NPH在HCC关键III期试验中的影响，并提出了一套针对NPH的统计策略与期中分析成熟度标准。该研究发表于《Journal of Hepatology》。

为开展本项研究，团队选取了2008年至2024年9月间发表的20项HCC领域关键III期随机试验，覆盖了辅助治疗、经动脉化疗栓塞（TACE）联合治疗、一线及二线系统治疗等多个场景。研究采用的主要技术方法包括：1） 通过WebPlotDigitizer软件和reconstructKM程序包，从已发表的Kaplan-Meier（KM）生存曲线中逆向重建个体水平的时间-事件数据；2） 使用Grambsch-Therneau（G-T）检验评估比例风险假设，识别存在NPH的试验；3） 对于存在NPH的试验，采用MaxCombo检验（结合Fleming-Harrington加权log-rank检验）评估组间差异的显著性；4） 利用限制平均生存时间（Restricted Mean Survival Time, RMST）及其比率（rRMST）或差值（dRMST）量化疗效大小；5） 计算分段风险比（piecewise HR, pHR）以描述疗效随时间的变化模式。

研究结果

评估非比例风险

在纳入的20项III期试验中，G-T检验识别出4项（20%）存在NPH，且均涉及免疫治疗方案。这4项试验呈现出三种NPH模式：IMbrave050和LEAP-012显示为疗效随时间递减；HIMALAYA试验表现为延迟治疗效应；CheckMate 9DW则出现风险函数交叉。

NPH情境下的疗效评估

在存在NPH的试验中，研究者比较了log-rank检验、MaxCombo检验和RMST分析的结果。值得注意的是，尽管log-rank检验在NPH存在时效力可能降低，但所有4项试验在这三种检验中均显示出一致的统计学显著性。MaxCombo检验因其综合了多个加权检验，在捕捉不同NPH模式下的治疗效应时表现出更高的灵敏度。

疗效大小与提议的期中分析策略

针对不同的NPH模式，研究者结合具体试验进行了深入分析。

• •

  疗效递减模式（IMbrave050与LEAP-012）：IMbrave050的期中分析（中位随访17.4个月，事件数未达预期）显示RFS显著改善，但最终分析（中位随访35.1个月，事件数达49%）时疗效消失。RMST和pHR分析明确揭示了早期获益（12个月内pHR: 0.59）与后期效益消失（12个月后pHR: 1.12）的模式。相比之下，LEAP-012的期中分析满足了提议的成熟度标准（随访时间超对照组预期中位PFS的两倍，事件数>60%），其显著疗效（MaxCombo p<0.001）和持续的RMST获益得到了确认。

• •

  延迟效应模式（HIMALAYA）：在HIMALAYA试验的最终分析中，STRIDE方案（度伐利尤单抗+ tremelimumab）相较于索拉非尼，展示了典型的延迟效应。RMST分析显示，在12个月时差异不显著（rRMST: 1.04, p=0.13），但在24个月和36个月时显著获益（rRMST: 1.09和1.15）。pHR在12个月前后也从0.87转变为0.72，证实了疗效的延迟性。

• •

  风险交叉模式（CheckMate 9DW）：该试验的期中分析显示了风险函数的交叉。早期（12个月内）对照组（仑伐替尼/索拉非尼）似乎更具优势（rRMST: 0.95），但后期优势发生逆转，36个月时试验组（纳武利尤单抗+伊匹木单抗）显示出显著获益（rRMST: 1.12）。pHR在12个月前后从1.09变为0.66，清晰地刻画了这种动态变化。

基于以上分析，研究者提出一个框架性策略：当怀疑或确认存在NPH时，为确保期中分析的稳健性，应满足两个成熟度标准之一：1）随访时间至少达到对照组主要终点预期中位时间的两倍；或2）事件发生数达到总随机人群的60%或以上。达到该标准后，应使用MaxCombo检验评估显著性，并辅以RMST和pHR来量化疗效大小和时变模式。

讨论与结论

本研究系统揭示了NPH在HCC免疫治疗III期试验中的普遍性（20%）及其对结果解读，尤其是期中分析决策的重大影响。IMbrave050试验的经历是一个典型案例，其早期阳性结果与后期数据成熟后结论的转变，深刻说明了在NPH存在时，依据不成熟数据提前终止试验的风险。

研究强调，传统的log-rank检验和Cox模型HR在NPH情境下可能不足以捕捉真实的治疗效应，甚至可能产生误导。MaxCombo检验、RMST和pHR作为互补的统计工具，为评估显著性、量化疗效大小和描述疗效随时间变化提供了更可靠的方法。更重要的是，分析时机的选择至关重要。本研究提议的成熟度标准（双重随访时间或高事件数）为未来试验在设计期中分析时提供了一个实用的参考框架，旨在避免因数据不成熟而做出过早或错误的决策。

此外，研究成果对临床实践和指南制定也具有启示意义。疗效的时变模式（如延迟效应或早期递减）直接影响对治疗方案的临床价值评估。例如，具有延迟效应的治疗可能需要更长的随访才能显现其优势，而早期显效但快速递减的方案其长期获益则需要审慎评估。因此，在报道和解读临床试验结果时，除了报告HR，还应充分展示RMST、 landmark分析以及生存曲线形态，以便更全面地理解治疗效益。

总之，该项研究为肿瘤临床试验，尤其是免疫治疗时代的试验设计与分析树立了重要的方法论标志。通过采纳针对NPH的稳健统计策略与成熟度标准，未来研究能够更准确地捕获免疫治疗的独特疗效动力学，确保结论的可靠性，最终为HCC患者的管理提供更坚实、更经得起时间考验的循证依据。