基于网络药理学与分子模拟策略的马杜梅加库迪尼尔治疗糖尿病肾病的机制研究

　　本研究通过整合网络药理学、分子对接与动力学模拟，系统揭示传统复方马杜梅加库迪尼尔（MK）通过调控AKT1、TNF-α和IL6等关键靶点，抑制炎症通路（AGE-RAGE/TNF/IL-17），从而对抗糖尿病肾病（DN）的多靶点作用机制，为传统药物的现代化研究提供范式。

　　

亮点

讨论

本研究重点在于揭示马杜梅加库迪尼尔（Madhumega kudineer, MK）对糖尿病肾病（Diabetic Nephropathy, DN）发挥治疗作用的潜在药理学机制及其关键作用靶点。富含生物活性化合物的草药制剂MK是一种由七种植物组成的复方制剂，包括：印度楝（Aegle marmelos）、蒲桃（Syzygium cumini）、芒果（Mangifera indica）、印楝（Azadirachta indica）、鸭嘴花（Justicia adhatoda）、武靴藤（Gymnema sylvestre）以及穿心莲（Andrographis paniculata）。从79种已鉴定的植物化学物质中，我们共预测到1186个潜在靶点；同时，从疾病数据库中获取了1000个与DN相关的靶点。取两者交集后，我们确定了134个共同靶点，这些靶点很可能是MK中活性成分对抗DN的作用位点。

通过构建“成分–靶点”网络并进行蛋白质–蛋白质相互作用（PPI）分析，我们筛选出23个核心靶点（连接度高于平均值，即>83）。对这些靶点进行KEGG通路富集分析后发现，排名前三的富集通路分别为：AGE–RAGE（晚期糖基化终末产物及其受体）信号通路、TNF（肿瘤坏死因子）信号通路以及IL-17（白细胞介素17）信号通路。这三条通路均与炎症反应密切相关，并且在DN的发生与发展中扮演关键角色。

我们进一步从这三条通路中筛选出三个关键靶点：AKT1、TNF-α 和 IL6。通过分子对接技术评估MK中植物化学成分与这些靶点的结合能力，结果显示槲皮素（quercetin）与AKT1、穿心莲内酯（andrographolide）与TNF-α和IL6均表现出较高的结合亲和力。随后，我们利用分子动力学（MD）模拟验证了这些复合物在100 ns模拟时间内的构象稳定性，并采用MM-PBSA（分子力学泊松-玻尔兹曼表面积）方法计算结合自由能。能量分解结果表明，范德华相互作用是驱动植物化学成分与靶蛋白结合的主要力量，且结合区域中疏水残基的能量贡献尤为显著。

综上所述，本研究从系统层面阐明MK通过多成分、多靶点、多通路的方式协同作用，尤其通过调控AKT1、TNF-α和IL6等关键炎症相关靶点，从而发挥对糖尿病肾病的治疗潜力。这一发现不仅为MK的传统应用提供科学依据，也为开发基于天然产物的多靶点抗DN策略奠定理论基础。

结论

尽管糖尿病肾病的遗传与代谢病因已有部分揭示，但这仅占该疾病复杂病理机制的一小部分。目前临床上尚未形成统一的治疗策略以有效管理患者健康。传统药物虽具疗效，但其活性成分与疾病靶蛋白之间的分子相互作用机制仍需科学验证。网络药理学方法为我们提供了深入洞察复杂疾病机制与多组分药物作用模式的强大工具。本研究通过整合计算生物学方法，系统阐释了MK复方通过调节与DN密切相关的关键炎症通路（如AGE-RAGE、TNF和IL-17），尤其是靶向AKT1、TNF-α和IL6等核心基因，从而发挥治疗作用。这一发现不仅强化了MK在糖尿病肾病治疗中的传统应用价值，也为进一步开展体外和体内实验验证提供了方向。