综述：吲哚骨架及其衍生物参与的逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应

　　本综述系统梳理了2010–2025年间通过逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应（inverse-electron-demand Diels–Alder reaction, IEDDA）构建吲哚基六元环加成产物的合成策略，涵盖其作为亲双烯体/双烯体的对映选择性合成路径，并结合密度泛函理论（DFT）计算解析反应机理，为吲哚类生物活性分子的高效制备提供理论依据与实践指导。

　　

吲哚化合物的生物意义与合成挑战

吲哚骨架作为天然产物和药物分子的核心结构，广泛存在于具有显著生物活性的化合物中，如血清素（serotonin）、褪黑素（melatonin）以及抗肿瘤药物长春碱（vinblastine）。其多样的药理特性（包括抗菌、抗病毒和抗炎作用）持续推动新型合成策略的发展，尤其是对高效、立体选择性方法的迫切需求。

逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应（IEDDA）机制概述

逆电子需求狄尔斯-阿尔德反应（inverse-electron-demand Diels–Alder reaction, IEDDA）通过电子 deficient 亲双烯体与电子 rich 双烯体的环加成，高效构建六元碳环或杂环体系。与传统狄尔斯-阿尔德反应相反，IEDDA 中亲双烯体的 LUMO_亲双烯体 与双烯体的 HOMO_双烯体 轨道相互作用主导反应进程，通常表现出高区域选择性和立体专一性，尤其适用于复杂吲哚衍生物的合成。

吲哚作为亲双烯体在 IEDDA 中的应用

吲哚环的 2,3-位双键可作为亲双烯体参与 IEDDA 反应，与 1,2,4-三嗪或四嗪类双烯体反应生成吡咯并[1,2-a]吲哚或吡啶并吲哚结构。例如，3-硝基吲哚与对称四嗪在温和条件下发生环加成，经逆氮气消除步骤生成具有潜在抗癌活性的 cinnoline 融合吲哚衍生物，产率高达 92%，dr 值 >20:1。DFT 计算表明，该反应经历异步协同机制，过渡态中吲哚β-碳与双烯体碳原子优先成键。

吲哚作为双烯体的策略开发

富电子吲哚衍生物（如 2-乙烯基吲哚）可作为高效双烯体，与马来酰亚胺或硝基烯烃类亲双烯体反应，构建四氢咔唑或桥环体系。2018年报道的钯催化不对称 IEDDA 反应中，3-醛基吲哚与高烯丙醇通过原位形成 ortho-醌甲基化物（o-QM）中间体，以 >90% ee 获得手性苯并[c]咔唑衍生物，该产物在体外实验中显示对拓扑异构酶-II 的抑制活性。

DFT 理论计算揭示反应选择性

密度泛函理论（DFT）计算被广泛应用于探究 IEDDA 反应的区域与立体控制机制。例如，对吲哚-三嗪加成路径的过渡态扫描显示，C-C 键形成早于 C-N 键，且芳环上供电子基团（如 -OMe）可降低反应能垒（ΔΔG^? = 3.5 kcal/mol）。溶剂化效应（如乙腈与甲苯的极性差异）通过稳定偶极过渡态显著影响 endo/exo 选择性，与实验观测高度一致。

生物活性应用与未来展望

IEDDA 生成的吲哚稠环化合物在药物研发中展现出广阔前景，如 SARS-CoV-2 主蛋白酶抑制剂（IC₅₀ = 0.28 μM）和 PARP-1 靶向抗肿瘤先导化合物。未来研究需聚焦于绿色反应介质（如水性体系）、可见光催化不对称转化及基于机器学习反应预测，以进一步提升合成效率与多样性。