利用跨诊断精神疾病遗传易感性解析神经性厌食症临床结局：共享遗传负担与疾病特异性风险因子的作用

　　本研究针对神经性厌食症（AN）临床异质性高、预后差异大的问题，通过基因组结构方程模型（gSEM）解析AN与强迫症状（OCS）、重度抑郁症（MDD）、精神分裂症（SCZ）及焦虑障碍（ANX）的共享与特异性遗传组分，并基于瑞典注册系统大样本队列分析遗传风险评分（PRS）与临床结局的关联。结果显示共享精神疾病遗传风险显著预测AN患者更高的疾病负担、共病风险及症状严重程度（P<0.05），而AN特异性遗传风险与多数临床结局无关。该研究为AN个性化治疗提供了遗传学视角，发表于《Molecular Psychiatry》。

　　

神经性厌食症（Anorexia Nervosa, AN）是一种严重且常呈慢性病程的精神疾病，以极低体重和强烈恐惧体重增加为核心特征，其终身患病率约1%，完全康复率不足50%。AN具有显著的遗传性，双生子研究显示其遗传度达50-70%，而最新全基因组关联研究（GWAS）发现常见遗传变异可解释17%的疾病易感性。更复杂的是，AN常与其他精神疾病高度共病，如强迫症（OCD）（14%）、重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）（73%）、焦虑障碍（Anxiety Disorders, ANX）（75%），且患精神分裂症（Schizophrenia, SCZ）的风险增加6倍。这种表型共聚集背后存在广泛的遗传重叠——AN与OCS、MDD、SCZ及ANX的遗传相关系数（r_g）分别达0.45、0.28、0.25和0.25。然而，AN的临床病程呈现高度异质性，部分患者病程短暂，近三分之一却发展为严重持久型。既往研究表明，其他精神疾病的遗传负担可能影响AN的表现，但驱动其临床异质性的遗传因素尚未系统阐明。

为此，Zheng-An Lu等研究者开展了一项创新研究，利用跨诊断精神疾病遗传易感性来解析AN的临床异质性。他们假设AN与其他精神疾病的共享遗传因素而非AN特异性因素，才是不良临床结局的主要驱动力。该研究发表于《Molecular Psychiatry》，为AN的个性化治疗提供了新视角。

研究主要采用了以下几种关键技术方法：首先，从精神病学基因组学联盟（PGC）等公开数据库获取AN、OCS、SCZ、MDD和ANX的GWAS汇总统计数据，样本均源于欧洲裔人群；其次，应用基因组结构方程模型（gSEM）拟合五类精神特征的遗传相关结构，提取一个共享遗传成分和五个特质特异性成分（AN-specific、OCS-specific、MDD-specific、SCZ-specific、ANX-specific）；接着，基于gSEM结果计算多基因风险评分（PRS），采用PRSice软件进行Clumping（r² < 0.1, 250 kb窗口）和多P值阈值聚合，再经主成分分析得到标准化PRS；最后，利用瑞典国家登记系统（1997-2018年）的医疗记录，对4028例AN病例（来自ANGI-SE队列）的临床结局进行关联分析，包括累积疾病负担（诊断数、处方数、住院日数）、精神共病风险和基线症状严重度，使用逻辑回归、准泊松回归、Cox回归和线性回归模型，调整出生年、性别和前十祖先主成分。

Association between gSEM-derived PRSs and AN status

仅AN特异性PRS（PRS_AN-specific）和共享PRS（PRS_shared）与AN风险显著相关（OR=1.33, P<0.001），而其他特质特异性PRS（如PRS_MDD-specific）无显著或呈负相关关联。这表明AN的发病同时受共享精神疾病遗传因素和AN特异性因素影响，但单病种PRS的正向关联可能主要源于共享成分。

Association between gSEM-derived PRSs and cumulative disease burden

PRS_shared与所有疾病负担指标显著正相关：每增加1SD，一般诊断数增加12%（IRR=1.12, P=1.82×10^?18），精神诊断数增加16%（IRR=1.16, P=5.46×10^?16），抗精神病药处方数增加27%（IRR=1.27, P=8.06×10^?9）。相反，PRS_AN-specific与多数负担指标无关，仅与ED相关住院日数增加17%相关（P=0.00975，但多重校正后不显著）。PRS_MDD-specific也与较高负担相关（精神诊断IRR=1.07, P=1.87×10^?4），而PRS_SCZ-specific和PRS_ANX-specific多呈负相关但未通过校正。

Association between gSEM-derived PRSs and risk of psychiatric comorbidities

PRS_shared显著增加所有七类精神共病风险（ADHD、ANX、ASD、MDD、SUD等，HR=1.14–1.58, P<0.05），其中ADHD、ANX、MDD和SUD的风险关联在Bonferroni校正后仍显著。PRS_MDD-specific与ANX风险正相关（HR=1.29, P=4.17×10^?4），其他特质特异性PRS的关联则较弱或不显著。

Association between gSEM-derived PRSs and AN symptomatology at first clinical visit

PRS_shared与更严重的ED症状（β=0.07, P=0.03）、临床损害（β=1.13, P=0.00125）、焦虑（β=0.52, P=4.43×10^?5）和抑郁症状（β=0.46, P=0.00171）相关。PRS_AN-specific仅与较低BMI相关（β=?0.41, P=1.78×10^?6），提示其可能影响AN核心症状但非整体严重度。

研究结论与讨论强调，共享精神疾病遗传 liability 是AN不良临床结局（高疾病负担、共病风险及症状严重度）的强预测因子，而AN特异性遗传因素对病程影响有限。这提示AN的发病与预后可能由不同遗传机制驱动：共享因素反映广义精神病理“p因子”，可能通过共同神经生物通路（如炎症、代谢）加剧多领域损害；MDD特异性因素则可能通过内分泌或免疫机制恶化健康状况。该发现为AN分层治疗提供了依据——评估跨诊断遗传风险或有助于识别易进展为重症共病的患者，从而针对性强化干预。研究局限性包括AN GWAS样本量较小、OCS基于自评数据、症状数据缺失较多等，未来需更大样本和诊断型GWAS验证。总之，该研究首次系统揭示精神疾病共享遗传架构对AN异质性的贡献，深化了对AN遗传本质的理解，并为临床精准医疗开辟了新路径。