两种新型β-内酰胺酶抑制剂的发现与分析：体外实验、分子对接、分子动力学模拟及ADMET评价

　　本研究针对全球健康威胁——抗生素耐药性，通过多学科方法（包括分子对接、动力学模拟及ADMET分析）评估了两种新型化合物（L1和L2）作为β-内酰胺酶抑制剂（如对抗ESBLs）的潜力。其中L2展现出优于已知抑制剂（如CA、SB、TZ、AV）的结合亲和力，并通过体外实验（S. aureus ATCC 29213）验证，为抗耐药菌药物研发提供了新候选。

　　

Ligands (L1 and L2)

将2-羟基-3-硝基-5-甲基吡啶（L1：0.11 g, 2.0 mmol；L2：0.22 g, 4.0 mmol）溶于10 mL DMF中，滴加至溶于10 mL乙醇的KOH（L1：0.11 g, 2.0 mmol；L2：0.22 g, 4.0 mmol）溶液中，回流2小时。向所得溶液中加入起始化合物（2 mmol；L1：溴化苄，L2：α,α'-二溴邻二甲苯），室温搅拌过夜（图1）。随后向反应混合物中加入水，观察到沉淀形成。

Characterizations of novel compounds

采用高分辨质谱（HRMS）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、质子核磁共振（¹H-NMR）和碳核磁共振（¹³C-NMR）技术对合成的新化合物进行表征。所得数据证实了图2和图5中提出的结构。

Conclusion

本研究评估了两种新型化合物L1和L2作为β-内酰胺酶抑制剂的潜力，以应对全球健康挑战——抗生素耐药性。分子对接分析显示，L2与β-内酰胺酶蛋白5N5I（-9.1 kcal/mol）、7QPL（-8.5 kcal/mol）和1BLC（-8.5 kcal/mol）的结合亲和力尤为突出，优于多种已知抑制剂（如克拉维酸、舒巴坦和ANT431）。在金黄色葡萄球菌（S. aureus）ATCC 29213上进行的体外验证进一步证实了其抑制活性。分子动力学模拟验证了分子对接结果的稳定性，ADMET分析则表明L2具备良好的药代动力学特性和较低的毒性风险。这些发现凸显了L2作为新型β-内酰胺酶抑制剂的开发潜力，为克服耐药性问题提供了有前景的候选分子。