综述：靶向HSF1通路的小分子：化学策略与治疗潜力

　　本综述系统阐释了靶向热休克因子1（HSF1）通路的小分子调控策略与治疗前景。作者聚焦HSF1在癌症、神经退行性疾病及代谢疾病中的核心作用，深入剖析其“不可成药性”挑战，并总结通过直接结合功能域或间接调控上游网络的新型化学探针设计思路，为相关药物开发提供关键视角。

　　

HSF1的生物学功能与治疗价值

热休克因子1（HSF1）作为真核细胞中应激应答的核心调控转录因子，通过激活分子伴侣（如HSP90、HSP70）的表达维持蛋白稳态（proteostasis）。近年研究发现，HSF1在多种癌症中过度激活，驱动肿瘤细胞增殖、代谢重编程和化疗耐药，同时参与阿尔茨海默病、帕金森病等神经退行性疾病以及糖尿病、肥胖等代谢疾病的病理过程，使其成为跨疾病领域的明星靶点。

“不可成药性”挑战与化学策略突破

HSF1全长蛋白具有本质无序区（intrinsically disordered regions, IDRs），缺乏经典结合口袋，传统小分子难以直接靶向。研究者通过多种创新策略突破瓶颈：①直接抑制DNA结合域（DBD）或转录激活域（TAD）；②调控HSF1与HSP90的相互作用；③靶向上游激酶（如PLK1、MEK）或磷酸化修饰通路；④利用蛋白降解靶向嵌合体（PROTAC）技术诱导HSF1降解。

小分子调节剂的分类与机制

直接抑制剂：如Rocaglamide衍生物通过干扰HSF1与DNA结合；化合物KRIBB11抑制HSF1磷酸化激活。

间接调节剂：Celastrol通过破坏HSF1-HSP90复合物激活HSF1；而MKT-077等分子伴侣调节剂则通过调控HSP70功能间接影响HSF1活性。

表观遗传调控：组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）和DNA甲基转移酶抑制剂（DNMTi）通过染色质重塑影响HSF1转录活性。

疾病治疗应用与前景

肿瘤治疗：HSF1抑制剂与化疗/靶向药物联用可增强抗肿瘤效果，尤其在乳腺癌、结直肠癌等实体瘤中表现突出。

神经退行性疾病：激活HSF1通路可减少β-淀粉样蛋白（Aβ）和tau蛋白聚集，缓解神经毒性。

代谢疾病：HSF1激动剂改善胰岛素抵抗和脂质代谢紊乱，但需注意其在不同组织中的双向调节作用。

挑战与未来方向

当前HSF1调节剂仍存在选择性低、体内药代动力学性质不佳等问题。未来需结合结构生物学（如冷冻电镜技术）、人工智能辅助设计以及多组学分析，开发具有组织特异性的下一代调节剂，推动其向临床转化。