综述：女性生殖衰老的生物标志物在抗衰老治疗临床试验中的应用

　　本综述系统探讨了女性生殖衰老的生物标志物（如AMH、FSH、LH、抑制素等）及其在抗衰老治疗临床试验中的应用价值，强调建立结合STRAW+10分期与新型生物标志物（微RNA、表观遗传标记等）的评估框架，为女性精准抗衰老医学提供重要循证依据。

　　

Biomarkers of female reproductive aging in gerotherapeutic clinical trials

Abstract

全球人口老龄化趋势日益显著，据联合国2024年统计数据显示，65岁以上人口已达8.3亿（占全球10%），预计到2050年将翻倍至17亿。随着老龄化加剧，年龄相关疾病发病率持续上升，这推动了抗衰老科学（geroscience）的发展，旨在延长健康寿命（healthspan）。对女性而言，绝经显著增加多种年龄相关疾病风险，凸显性别特异性精准抗衰老医学的重要性。目前针对女性生殖衰老的生物标志物及其在抗衰老治疗临床试验中的应用仍存在认知空白。传统抗衰老试验多关注心脑血管代谢、神经认知和肌肉骨骼结局，而生殖衰老领域则主要采用抗穆勒氏管激素（AMH）、卵泡刺激素（FSH）、黄体生成素（LH）等生物标志物，临床分期则普遍依据STRAW+10标准。近年来，卵巢衰老已被视为影响女性整体健康的关键因素，其意义远超生育范畴。本文系统综述了现有（FSH、AMH、抑制素、窦卵泡计数）及新兴生物标志物（雌二醇、孕酮、LH、Sirtuin-1、微RNA、月经血标志物、表观遗传标记、卵巢硬度、阴道微生物组标志物、问卷调查信息），并提出评估抗衰老药物对女性生殖衰老影响的临床试验方案。以为期1年的II期临床试验为例，可进行短期（每3个月）和长期（每6个月）随访。需特别强调的是，实施抗衰老治疗时应充分考虑女性生殖生命周期阶段，以优化其生殖健康及整体健康状态。

Introduction

美国国家老龄化研究所2016年数据显示，全球65岁以上人口达6.2亿（9%），预计2050年将增至16亿（17%）。人口老龄化加剧了骨质疏松、肌少症及心血管代谢疾病等年龄相关疾病的负担，促使抗衰老科学和精准抗衰老医学（precision geromedicine）快速发展。例如，二甲双胍（metformin）除调节糖代谢外，因其抗炎、抗氧化和抗凋亡特性，已被作为抗衰老药物进行研究（MILES研究）。性别差异在衰老轨迹中的作用日益受到重视，女性自初潮（menarche）至绝经（menopause）的生殖生命周期包括绝经前（pre-menopause，含妊娠、哺乳及产后阶段）和围绝经期（peri-menopause）。绝经伴随急剧的激素变化，与骨质疏松、冠状动脉疾病、肥胖、糖尿病、高血压、高血脂、抑郁及神经认知衰退风险增加密切相关。绝经由卵巢卵泡耗竭引起，子宫内膜异位症、妇科恶性肿瘤及早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency）等疾病可加速卵巢衰老及卵巢储备功能下降，导致绝经提前；相反，多囊卵巢综合征（PCOS）患者绝经时间通常延迟2-6年。目前女性生殖衰老生物标志物的研究仍不充分。STRAW+10标准作为生殖分期金标准，虽整合了血液生物标志物（FSH、AMH、雌激素、抑制素）、窦卵泡计数、月经周期和血管舒缩症状等多维参数，但仍未全面覆盖生殖衰老的所有维度。卵巢作为最早衰老的器官，其功能衰退对女性健康的影响远超生殖范畴。因此，临床实践和研究亟需整合更全面、新颖的生物标志物。此外，现有大规模人群研究缺乏对亚洲人群的深入探索。本文旨在综述女性生殖衰老的生物标志物进展，并提出抗衰老药物临床试验评估方案，以优化女性健康干预策略。

Biomarkers of female reproductive aging used in clinical trials

历史上，临床试验受试者多以男性为主，导致结果存在性别偏倚。例如，偏头痛在女性中发病更频繁且症状更严重，但早期治疗方案未充分考虑性别差异。目前生殖衰老领域常用的生物标志物包括：

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  传统标志物：FSH、AMH、抑制素（inhibin）、窦卵泡计数（antral follicle count）等，广泛应用于不孕症和绝经相关研究。

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  新兴标志物：

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    激素类：雌二醇（estradiol）、孕酮（progesterone）、LH；

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    分子标志物：Sirtuin-1（SIRT1，与细胞衰老和能量代谢相关）、微RNA（microRNAs，调控基因表达）；

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    组织与体液标志物：月经血标志物（无创监测子宫内膜状态）、表观遗传标记（如DNA甲基化时钟）、卵巢硬度（超声弹性成像评估）；

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    微生物组：阴道微生物组（与雌激素代谢及炎症状态相关）；

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    临床数据：基于STRAW+10的问卷调查及症状记录。

    这些标志物可多维度反映卵巢储备功能、内分泌状态及组织老化程度，为精准分期和疗效评估提供依据。

Designing a clinical protocol for assessing the effect of gerotherapeutics on biomarkers of female reproductive aging

基于现有研究，我们设计了整合抗衰老医学与卵巢健康span的临床试验方案（图2）。以II期临床试验（1年周期）为例，考虑到卵泡发育过程（招募需2-3个月）及月经周期完整性，建议采用以下评估节奏：

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  短期随访：每3个月检测血液生物标志物（AMH、FSH、LH、雌激素、抑制素）及问卷症状；

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  长期随访：每6个月进行窦卵泡计数（超声）、卵巢硬度测量、表观遗传标记分析及微生物组采样。

  受试者需按STRAW+10标准进行生殖分期（绝经前、围绝经期、绝经后），分组接受抗衰老药物（如二甲双胍）或安慰剂干预。主要终点包括生物标志物动态变化、卵巢储备功能改善及健康span相关指标（如骨密度、代谢参数）。该方案强调生殖分期对疗效的影响，确保个体化治疗策略。

Conclusion

绝经是女性年龄相关疾病的重要驱动因素。本文系统总结了现有及新兴的女性生殖衰老生物标志物，并提出针对抗衰老药物临床试验的优化方案，强调需根据个体生殖阶段制定干预策略，以提升女性生殖健康及整体健康水平。

Funding Source

本研究部分由新加坡国立大学Bia-Echo亚洲生殖长寿与平等研究中心及连氏基金会资助。

Declaration of Interest Statement

作者声明无利益冲突。

Acknowledgements

感谢关立焕博士及Hoang Thanh Tung对图2绘制的技术支持。