综述：银屑病的管道治疗（Pipeline treatments for psoriatic disease）

《Best Practice & Research Clinical Rheumatology》：Pipeline treatments on psoriatic disease

　　银屑病关节炎（PsA）治疗面临现有靶向疗法不足、需开发新型JAK-STAT抑制剂（如TYK2选择性药物）、IL-17/IL-23靶向药物及组合疗法，并探索微生物组调节和代谢干预等创新策略，但需解决长期安全性、治疗序贯及生物标志物开发等挑战。

　　近年来，银屑病（PsD）作为一种复杂的慢性炎症性疾病，其影响范围已从传统的皮肤和关节领域扩展到更广泛的系统性疾病，包括心血管、代谢和免疫相关疾病。尽管在治疗手段上取得了显著进展，例如针对肿瘤坏死因子（TNF）、白细胞介素（IL）-17、IL-23、磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂以及JAK-STAT通路的药物，但这些现有疗法在许多患者中仍未能实现长期的缓解，且疗效有限。因此，探索新的治疗策略和方法成为当前研究的重点。

银屑病疾病谱涵盖了多种慢性炎症性障碍，其中以银屑病（Psoriasis）和银屑病关节炎（PsA）为主要表现。Psoriasis是一种慢性炎症性皮肤疾病，通常先于PsA的出现，而PsA则进一步影响外周和轴向关节以及附着点，还经常涉及非肌肉骨骼领域，并伴有高比例的共病情况。这种复杂的疾病表现不仅增加了诊断和治疗的难度，也对患者的日常生活和整体健康产生了深远的影响。

目前，批准用于治疗银屑病的药物主要集中在TNF、IL-17、IL-23和PDE4通路的靶向治疗，以及传统的全身治疗药物如甲氨蝶呤和环孢素。对于PsA，治疗方案包括传统的合成疾病修饰抗风湿药物（csDMARDs），如甲氨蝶呤、来氟米特和柳氮磺吡啶，以及针对TNF、IL-17、IL-23、PDE4和JAK信号通路的生物制剂和小分子药物。尽管银屑病和PsA的治疗药物在某些方面存在重叠，但也有特定的适应症差异，例如局部治疗和光疗仅适用于银屑病，而某些药物如来氟米特、柳氮磺吡啶和阿巴西普则仅适用于PsA，这凸显了银屑病疾病的治疗复杂性。

尽管现有的治疗手段和近年来的治疗进展为患者提供了更多选择，但实现持续缓解仍然是一个挑战。目前仅有少数患者能够达到最小疾病活动（MDA）状态，这一现象与诊断延迟、治疗可及性不足以及治疗反应不佳等因素密切相关。这些因素不仅影响了患者的功能状态，还增加了疾病的负担。特别是在治疗反应不佳的情况下，有研究指出存在一种难以治疗的PsA（D2T-PsA）亚群，这些患者对多种治疗方案无效，且在影像学或急性期反应物方面表现出持续的疾病活动。

为了应对这些未满足的临床需求，研究者们正在探索新的治疗策略，这些策略针对不同的致病机制，以期改善患者的长期预后。当前的研究重点包括新型小分子抑制剂、针对IL-17和IL-23的生物制剂、联合治疗方案以及替代治疗方式，如微生物群调控和代谢干预。这些新兴疗法不仅为个性化医疗提供了新的可能性，也为银屑病疾病的精准治疗开辟了新的路径。

在这些新兴治疗策略中，JAK-STAT通路的靶向治疗受到了广泛关注。Janus激酶（JAKs）是非受体酪氨酸激酶，与I型和II型细胞因子受体相关，其四种同工酶（JAK1、JAK2、JAK3和TYK2）在细胞内信号传导中起关键作用，调控促炎细胞因子的活性和免疫反应。针对这一通路的治疗已经开发出多种药物，其中包括德克雷瓦西汀（Deucravacitinib）和扎索西汀（Zasocitinib），这两种药物都是选择性TYK2抑制剂，已被证明在银屑病和潜在的PsA中具有良好的疗效。

此外，针对IL-17的新型抑制剂也在研究之中。IL-17家族（IL-17A-F）在宿主防御和炎症性疾病如银屑病、轴性脊柱关节炎和PsA中起重要作用。其中，IL-17A是Th17细胞的主要细胞因子，具有较强的生物学活性，是已被证实的治疗靶点，而IL-17F则在这些疾病中也参与了炎症和组织损伤。Xeligekimab是一种针对IL-17A的单克隆抗体，能够直接中和这一关键细胞因子，从而阻断Th17反应的致病机制。在相关研究中，Xeligekimab展现出显著的疗效，特别是在对传统疗法反应不佳的患者中。

针对IL-23的抑制剂也是当前研究的热点。IL-23是一种关键的Th17通路调节因子，由巨噬细胞和髓系细胞产生，驱动初始T辅助细胞向Th17细胞分化，这些Th17细胞分泌多种促炎细胞因子，如TNF、IL-12、IL-23和IL-17。Mirikizumab（LY30744828）是一种人源化单克隆抗体，能够选择性地结合IL-23的p19亚基，从而阻止其与IL-23受体的相互作用和下游信号传导。在OASIS-1试验（NCT03482011）中，Mirikizumab被评估为一种针对PsA的新型治疗药物，显示出良好的疗效和安全性。

在联合治疗方面，研究者们也发现了一定的潜力。虽然已有大量关于不同局部治疗或传统全身治疗联合使用的数据，但关于两种生物制剂联合使用或生物制剂与小分子药物联合使用的证据仍然有限。然而，一些初步的研究表明，这种联合治疗可能对难治性PsA患者具有更好的疗效。例如，AFFINITY研究（NCT05071664）是一项IIa期、随机、双盲、多中心试验，评估了皮下注射古赛尔库姆巴（Guselkumab）与戈利木单抗（Golimumab）联合使用的效果，适用于未对一种或两种抗TNF-α药物充分应答的活动性PsA患者。初步结果显示，这种联合治疗可能为部分患者提供更有效的疾病控制。

在微生物群调控方面，近年来的研究重点逐渐转向肠道微生物群在免疫介导和自身免疫疾病中的潜在作用。针对微生物群的治疗，如粪菌移植（FMT）以及益生菌和益生元，正被视为治疗中重度斑块型银屑病的新方法。尽管这些方法显示出一定的前景，但在一些临床试验中，FMT未能表现出显著的疗效，甚至可能加重患者的症状。这表明，在微生物群调控方面仍需进一步研究，以确定其在银屑病治疗中的实际应用价值。

除了上述治疗策略，还有一些针对其他机制的药物正在被开发。例如，Itolizumab是一种人源化IgG1单克隆抗体，能够靶向CD6的SRCR1结构域，从而调节T细胞活性并减少促炎细胞因子如IFN-γ、IL-6和TNF-α的分泌。这种药物在斑块型银屑病的治疗中展现出一定的潜力，尤其是在调节免疫失衡方面。在一项III期临床试验中，225名患者被随机分配（2:2:1）接受Itolizumab的两种给药方案（方案A：每周0.4 mg/kg，持续4周后改为每两周1.6 mg/kg；方案B：每两周1.6 mg/kg）或安慰剂。结果显示，在第12周时，PASI75应答率达到了27.0%。

总体来看，银屑病疾病的治疗策略正在迅速发展，从传统的单一疗法向多靶点、联合治疗以及新型生物制剂和小分子药物的方向转变。这些新兴疗法不仅提高了治疗的有效性，也为个性化医疗提供了更多可能性。然而，实现这些治疗策略的广泛应用仍面临诸多挑战，包括长期安全性、最佳治疗顺序以及联合治疗方案的有效性。因此，未来的临床研究应重点关注这些问题，以确保这些新型治疗能够安全、有效地应用于临床实践。

此外，随着精准医疗理念的不断推进，研究者们正在努力开发和验证能够预测治疗反应的生物标志物、临床算法或数字工具，以便更精准地为每位患者选择最适合的治疗方案。同时，对于难以治疗的PsA患者，需要进一步探索更有效的联合治疗策略，例如生物制剂与传统合成药物的联合使用，或者双生物制剂疗法。这些策略可能为部分患者提供更好的治疗效果，尤其是在传统疗法无效的情况下。

在微生物群调控方面，研究者们正在进一步探讨其作为疾病修饰策略的潜力。尽管FMT在某些情况下未能表现出显著的疗效，甚至可能加重症状，但益生菌和益生元等其他微生物群调节手段可能具有更好的应用前景。这些方法可能通过调节肠道微生物群的组成和功能，进而影响免疫系统的反应，从而达到改善银屑病症状的目的。

最后，对于银屑病患者常见的共病，如肥胖，研究者们也在探索其对疾病进展和治疗反应的影响。这些共病可能在一定程度上影响患者的预后，因此需要进一步研究以明确它们在银屑病治疗中的作用。通过全面了解这些因素，研究者们可以更有效地制定个体化的治疗方案，以提高患者的治疗效果和生活质量。

综上所述，银屑病疾病的治疗领域正在不断拓展，从传统的药物治疗向多靶点、联合治疗以及新型生物制剂和小分子药物的方向发展。这些新兴疗法不仅为患者提供了更多的治疗选择，也为精准医疗的发展奠定了基础。然而，要实现这些疗法的广泛应用，还需要进一步的临床研究和真实世界数据的支持，以确保其安全性和有效性。通过持续的研究和探索，未来的银屑病治疗有望更加精准和个性化，从而提高患者的治疗效果和生活质量。