基于GLP-1和酰基乙醇酰胺的协同联合疗法改善MAFLD：大鼠模型研究揭示多靶点治疗新策略

　　本综述系统探讨了GLP-1受体激动剂利拉鲁肽（Liraglutide）与新型双靶点配体OLHHA（PPARα激动剂/CB1拮抗剂）联合治疗代谢相关脂肪肝病（MAFLD）的协同机制。研究通过动物实验证明，该联合疗法显著改善肥胖大鼠体重、血脂谱、转氨酶水平及肝脏脂肪变性，并通过调控脂质合成酶（如FABP1、ACOX1、CPT1a）和氧化还原平衡实现多靶点干预，为MAFLD治疗提供了创新性策略。

　　

Highlight

Animal protocol and ethics statement

实验使用雄性Wistar Han国际遗传标准大鼠（Crl:WI(Han)），年龄5至6周，购自查尔斯河实验室（西班牙巴塞罗那）。所有动物初始体重为296 ± 13克，单独饲养于22–25°C、湿度75%的环境下，采用12小时光周期。动物操作和实验程序均符合欧盟指令（2010/63/EU）和西班牙法规（RD 53/2013），并经马拉加大学动物实验伦理委员会批准（批准号：UM-2021-009）。

Intraperitoneal OLHHA administration resulted in sustained plasma levels

初步血浆研究显示，Wistar大鼠腹腔注射OLHHA后其药代动力学特征显著。在禁食18小时的雄性大鼠中注射5 mg/kg剂量后，于0、15、30、60、120、240、360和1440分钟（24小时）监测血浆OLHHA浓度。如图1所示，血浆OLHHA浓度在15分钟内即可检测到，60分钟达到峰值（T_max），并至少维持360分钟，表明其具有持续的血药浓度特性。

Discussion

本研究证实了既往研究结论：单独使用OLHHA或利拉鲁肽（LIG）均可有效改善肥胖及相关MAFLD的代谢失衡。进一步研究表明，两化合物联合使用表现出协同作用，能显著增强治疗效果，支持开发针对MAFLD的多靶点治疗策略。联合用药在促进体重减轻、改善血脂和转氨酶水平、抑制肝脏脂肪积累及调节脂质代谢通路（如下调脂肪生成酶、上调脂质氧化蛋白）方面均优于单一疗法。此外，OLHHA单独或联合LIG均能有效恢复MAFLD导致的氧化还原失衡。

Funding Sources

本研究由安达卢西亚健康与家庭部健康研究项目（PI-0139–2018）资助；Marialuisa de Ceglia持有国家卫生系统“Sara Borrell”研究合同（CD24/00124，ISCIII）；Juan Decara持有国家卫生系统“Miguel Servet”研究合同（CP21/00021，ISCIII共同资助，欧洲社会基金“Investing in your future”，西班牙政府）。

Author Contributions

?M.d.C.和R.T.对本文贡献相同。R.T.、M.d.C.和J.D.：概念化与数据管理。R.T、M.d.C.、M.R.-P.、A.V.、A.G.、R.T.和J.D.：方法论。R.T.、M.d.C.、M.R.-P.、A.V.和J.D.：形式分析。J.D.和F.R.d.F.：资金获取。J.D.：项目管理。M.d.C.、F.R.d.F.和J.D.：验证。F.R.d.F.和J.D.：监督。J.D.和M.d.C.：撰写与编辑手稿。M.d.C.、J.D.和F.R.d.F.：审阅最终版本。

CRediT authorship contribution statement

Marialuisa de Ceglia: 撰写-审阅与编辑，软件，方法论，研究实施，形式分析，数据管理，概念化。

Rubén Tovar: 方法论，研究实施，形式分析，数据管理。

Miguel Rodríguez-Pozo: 方法论，研究实施，形式分析，数据管理。

Antonio Vargas: 方法论，形式分析，数据管理。

Ana Gavito: 方法论，形式分析，数据管理。

Juan Suárez: 撰写-审阅与编辑，验证，监督，资金获取。

Declaration of competing interest

作者声明不存在已知的竞争性财务利益或个人关系影响本研究报道。