Visnagin通过抑制NF-κB和细胞焦亡通路缓解脓毒症相关急性肾损伤的作用与机制研究

　　本研究针对脓毒症相关急性肾损伤（AKI）缺乏有效靶向药物的临床难题，系统探讨了天然产物Visnagin在脂多糖（LPS）诱导的AKI模型中的保护作用及分子机制。研究人员综合运用网络药理学、分子对接及体内实验技术，发现Visnagin可显著抑制NF-κB炎症通路和NLRP3/caspase-1/GSDMD介导的细胞焦亡，改善肾功能并减轻肾脏病理损伤。该研究为脓毒症相关AKI提供了具有多靶点治疗潜力的候选药物，具有重要的转化价值。

　　

急性肾损伤（AKI）是危重症患者中常见且致命的临床综合征，尤其脓毒症相关AKI因缺乏特异性治疗药物而成为临床管理的难点。脓毒症状态下，病原体成分如脂多糖（LPS）可激活过度炎症反应与程序性细胞死亡，进而导致肾功能急剧恶化。尽管支持治疗有所进步，针对其分子机制的药物研发仍滞后。近年来，天然产物因其多靶点、低毒性的特点受到广泛关注，其中源自植物Ammi visnaga的呋喃色酮类化合物Visnagin，已被报道具有抗炎、抗氧化等多种药理活性，然而其在脓毒症相关AKI中的作用尚未明确。

为系统探索Visnagin在AKI治疗中的潜力，我国台湾省中山医学大学的研究团队开展了一项整合计算预测与实验验证的研究，成果发表在《Biomedicine & Pharmacotherapy》上。该研究不仅揭示了Visnagin的作用靶点与通路机制，还通过体内实验明确其肾保护效应，为临床转化提供了坚实依据。

本研究主要采用了几项关键方法：首先利用网络药理学方法筛选Visnagin与AKI的共同作用靶点，进行基因富集和蛋白互作分析；通过分子对接技术模拟Visnagin与核心靶点的结合能力；建立LPS诱导的小鼠AKI模型，设置不同剂量Visnagin干预组及阳性对照地塞米松组；通过肾功能指标（血清肌酐、尿素氮）、组织病理染色、炎症因子ELISA检测及Western blot分析信号通路蛋白表达，综合评价Visnagin的疗效与机制。

研究结果部分主要包括以下发现：

网络药理学鉴定Visnagin在AKI中的核心靶点及分子机制

通过筛选获得142个Visnagin与AKI的共同靶点，富集分析显示这些基因显著涉及MAPK活性、NF-κB信号通路和NOD样受体通路。构建蛋白互作网络并运用多种拓扑算法筛选出8个核心基因，包括MAPK1、MAPK14、NFKB1、CASP1等，提示Visnagin可能经过多靶点调节炎症与焦亡过程。

分子对接分析Visnagin与核心基因的结合

Visnagin与CASP1、MAPK1、MAPK14、NFKB1表现出较强的结合亲和力，其结合能优于地塞米松。结构分析显示，Visnagin通过与关键氨基酸形成氢键和疏水作用，稳定结合于这些蛋白的活性位点，从而潜在抑制其生物学功能。

Visnagin减轻LPS诱导的AKI小鼠肾脏组织病理损伤

LPS可引起肾组织白细胞浸润、上皮细胞凋亡、管型形成等严重损伤，而Visnagin预处理显著减轻上述病理变化，呈现剂量依赖性改善，效果与地塞米松相当。

Visnagin改善AKI小鼠肾功能

Visnagin可显著降低LPS引起的血清肌酐和尿素氮升高，在10 mg/kg和20 mg/kg剂量下效果尤为明显，高剂量组效果优于地塞米松。

Visnagin减少促炎细胞因子产生

ELISA检测显示，Visnagin剂量依赖性地抑制肾脏中TNF-α、IL-1β、IL-6的水平，其中对IL-6的抑制从5 mg/kg剂量即开始显现。

Visnagin降低磷酸化NF-κB及IκB蛋白表达

Western blot结果表明，Visnagin抑制NF-κB p65磷酸化和IκB降解，阻断NF-κB信号通路的激活。

Visnagin抑制p38 MAPK和ERK的磷酸化

Visnagin显著降低p38 MAPK和ERK磷酸化，而对JNK磷酸化影响不大，说明其特异性调节部分MAPK家族成员活化。

Visnagin降低ASC和NLRP3蛋白表达

Visnagin以浓度依赖方式抑制NLRP3炎症小体关键组分ASC和NLRP3的蛋白表达。

Visnagin对caspase-1、GSDMD和IL-1β裂解的影响

Visnagin抑制caspase-1的活化、GSDMD的裂解以及成熟IL-1β的产生，表明其调控细胞焦亡全过程。

讨论与结论部分指出，本研究通过多维度策略证实Visnagin可能通过同时抑制NF-κB介导的炎症反应和NLRP3/caspase-1/GSDMD轴驱动的细胞焦亡，显著改善LPS诱导的AKI。其在分子水平表现出多靶点结合特性，优于传统抗炎药地塞米松在某些关键靶点上的表现，具备开发为脓毒症相关AKI治疗药物的潜力。该研究不仅深化了对Visnagin药理机制的认识，也为天然产物在急危重症治疗中的应用提供了新的思路和实验依据。

然而，作者也指出本研究存在一定局限，例如缺乏体外细胞模型的验证，未能完全排除Visnagin其他脱靶效应。后续研究可进一步结合基因敲减、过度表达等分子生物学技术，明确其在肾细胞和免疫细胞中的具体作用机制，推动其向临床转化。