新型苯乙烯基-1,3,4-噁二唑-磺酰胺杂合分子的合成、体外抗癌活性评价及计算机模拟研究：针对结直肠癌的TNIK靶向治疗新策略

　　本文设计合成了一系列新型苯乙烯基-1,3,4-噁二唑-磺酰胺杂合分子，通过体外细胞毒性实验（IC50值测定）、分子对接（Molecular Docking）和分子动力学模拟（MD Simulations）证实其对结直肠癌（CRC）细胞株（HCT116/SW48）具有显著抗增殖活性，其中化合物11c（IC50: 18.47?μM）活性优于标准药物柔红霉素（Daunorubicin），并通过靶向TNIK激酶蛋白调控Wnt信号通路，为CRC治疗提供了新型候选分子。

　　

Highlight

本研究重点揭示了新型苯乙烯基-1,3,4-噁二唑-磺酰胺杂合分子（Styryl-1,3,4-oxadiazole-sulfonamide hybrids）在结直肠癌（CRC）治疗中的巨大潜力。通过体外实验发现，化合物11c、11f、10c、11i和11l对CRC细胞系（HCT116和SW48）表现出卓越的抗增殖活性（IC₅₀?11c的活性（IC₅₀: 18.47?μM）甚至优于临床参考药物柔红霉素（Daunorubicin, IC₅₀: 22.91?μM）。分子对接与动力学模拟研究进一步证实，这些化合物能与TNIK激酶（TRAF2 and NCK-interacting kinase）蛋白稳定结合，通过抑制Wnt信号通路（Wnt signaling pathway）关键靶点——TCF4/β-catenin复合物（TCF4/β-catenin complex）的磷酸化过程，从而有效阻断癌细胞的增殖机制。这些发现不仅为开发靶向TNIK的CRC治疗药物提供了强有力证据，也展现了杂合分子设计策略在克服现有化疗药物耐药性和毒副作用方面的独特优势。

Conclusions

本研究成功设计并合成了一系列新型1,3,4-噁二唑苯胺及其磺酰胺衍生物（10,11），并通过多步高效合成路线获得20个结构新颖的类似物。体外抗增殖实验表明，部分化合物（如11c、11f、10c、11i和11l）对结直肠癌细胞系（HCT116和SW48）表现出显著抑制活性（IC₅₀?11c、11f、11h、11i、11l和11m）是极具潜力的TNIK靶向候选分子，为结直肠癌治疗提供了新颖且低毒性的药物设计方向。后续针对TNIK蛋白的特异性实验将有望进一步验证和拓展本研究结论。