N′-(炔基水杨亚甲基)芳烃碳酰肼类化合物的设计合成与构效关系研究：新一代广谱抗真菌药物

　　本综述系统探讨了新型三唑并吡啶衍生物作为凋亡信号调节激酶1（ASK1, MAP3K5）抑制剂在非酒精性脂肪性肝炎（NASH）治疗中的突破性进展。通过构效关系（SAR）研究鉴定出先导化合物16a（IC50 = 149.1 nM），该化合物不仅能有效抑制ASK1-p38/JNK信号通路激活，还在NASH细胞模型中显著改善脂质代谢异常（降低LDL-C、T-CHO、TG水平），为抗NASH药物研发提供了新的候选分子。

　　

Highlight

本研究发现化合物16a的三唑并吡啶骨架与ASK1蛋白（PDB: 5UOX）中的VAL757形成关键氢键，其独特的邻甲基吡唑基团通过C–H相互作用与Lys688/Asp807结合，揭示了全新的结合模式。

Chemistry

标题化合物9a–9f、13、16a–16d、19、22a–22g、25和29的合成路线如方案1和2所示。方案1的核心路径始于酯5与甲醇中的水合肼反应，定量生成酰肼6。酰肼6随后在甲苯或乙腈中与1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺及相应胺类在乙酸催化下加热反应，生成三唑中间体7a–7f。

Conclusions

本研究开发了一系列作为新型ASK1抑制剂的三唑并吡啶衍生物用于NASH治疗。通过SAR优化，16a展现出强效的ASK1抑制活性（IC₅₀ = 149.1 nM）和低细胞毒性（在LO2细胞中存活率>90%）。