基于结构的THR-β激动剂创新设计与分子动力学模拟揭示激活机制研究

　　本综述系统总结了基于结构设计的新型THR-β激动剂的研发突破，通过分子动力学模拟深入阐释其激活机制。研究成功运用生物电子等排体策略，以乙炔基替代溴原子，显著优化了N′-(水杨亚甲基)芳碳酰肼类化合物的logP值（3.26–5.66）和安全性特征（无hERG毒性、低肝毒性）。采用AutoQSAR建立的定量构效关系(QSAR)模型为抗真菌药物开发提供了可靠工具，特别针对侵袭性真菌感染(IFIs)中三大关键病原体（C. neoformans、C. albicans、A. fumigatus）展现了卓越的广谱活性（SI高达17,066）和协同作用。

　　

Highlight

化学合成

通过芳碳酰肼(4.0–4.12)与乙炔基水杨醛(7.0–7.4)的缩合反应，成功合成新型N′-(乙炔基水杨亚甲基)芳碳酰肼系列化合物(8.0–8.30)。

Conclusions

本研究成功证实乙炔基作为溴的生物电子等排体在新型第二代N′-(水杨亚甲基)芳碳酰肼类广谱抗真菌剂设计中的有效性。针对三种关键病原真菌（新型隐球菌、白色念珠菌和烟曲霉）的构效关系(SAR)研究显示，化合物8.1、8.6和8.23具有卓越抗真菌活性（选择性指数SI>100至17,066）和理想脂水分配系数(ClogP 3.26–4.40)。通过AutoQSAR建立的定量构效关系模型为后续优化提供可靠指导。值得注意的是，化合物8.1与三种临床抗真菌药物联用对三种病原体均显示协同效应，而化合物8.23将作为开发无溴系列新化合物的核心骨架。