左旋四氢巴马汀靶向hTERT G-四链体在非小细胞肺癌中的结构功能机制与治疗潜力

　　本研究首次系统揭示天然生物碱左旋四氢巴马汀（l-THP）及其代谢衍生物（M1/M2）通过特异性结合hTERT启动子区G-四链体（G-quadruplex），显著抑制端粒酶活性并下调hTERT mRNA表达（最低降至0.19±0.01倍），在A549细胞系和肺癌移植瘤模型中均展现显著抗肿瘤效果，为非小细胞肺癌提供了新型G-四链体靶向治疗策略。

　　

亮点

化学研究

左旋四氢巴马汀（l-THP）购自上海源叶生物科技有限公司。代谢产物M1和M2参照既往报道方法合成，并通过ESI-MS进行结构表征。简要流程：将l-THP（527 mg, 1.5 mM）溶于30 mL二氯甲烷（CH₂Cl₂）置于三颈烧瓶中，混合体系冷却至-78?°C后，缓慢滴加1 mol/L BBr₃的二氯甲烷溶液，于-78?°C搅拌反应25分钟。随后加入180 mL二氯甲烷，继续反应...

G-四链体与l-THP、M1及M2相互作用的荧光光谱研究

我们首先通过稳态荧光发射实验评估l-THP、M1和M2与多种G-四链体DNA结构的初步结合特性（DNA序列见支持信息表S1）。分别检测了l-THP、M1和M2在平行构型、反平行构型及混合型G-四链体以及单链、双链DNA存在条件下的荧光光谱（图2a–c）。实验表明...

结论

本研究证实l-THP及其去甲基化衍生物（M1、M2）以中等亲和力结合hTERT G-四链体。荧光突变实验揭示了关键作用位点包括h1–h2连接区、第9位鸟嘌呤（Guanine 9），尤其是M1和M2特异性识别的第21位碱基。这些化合物可显著抑制A549细胞增殖、下调hTERT mRNA表达，并在移植瘤模型中有效抑制肿瘤生长，凸显其作为hTERT靶向抗肿瘤药物的巨大潜力。l-THP及其...