综述：氧化三甲胺（TMAO）与癌症风险：对潜在关联的探讨

　　本综述系统探讨了肠道菌群代谢物氧化三甲胺（TMAO）与癌症（尤其是结直肠癌和肝细胞癌）的潜在关联。文章详细阐述了TMAO的膳食来源、微生物合成途径及其通过促进炎症、氧化应激、内质网应激（ER stress）和胰岛素抵抗（insulin resistance）等机制参与癌症发展的最新证据，为靶向肠道微生物及其代谢物的癌症防治策略提供了新的见解。

　　

氧化三甲胺（TMAO），一种肠道菌源次级代谢物

氧化三甲胺（TMAO）是一种胺氧化物，化学式为(CH₃)₃NO，分子量为75.11 g/mol，在水和乙醇中具有高溶解度。它在人类体内的生成是一个两步过程：首先，特定膳食成分（如胆碱、L-肉碱、甜菜碱）被肠道微生物代谢产生三甲胺（TMA）；随后，TMA经门静脉循环被吸收至肝脏，主要通过肝内的含黄素单加氧酶（FMO3，以及少量FMO1）氧化成TMAO。约95%的TMA会被氧化为TMAO，并在24小时内通过尿液排泄。肾脏功能是循环TMAO水平的关键调节因素，肾功能下降会导致其浓度显著升高。血浆TMAO水平受年龄、饮食、肠道菌群组成及肝脏FMO活性等多种因素影响。

TMAO的膳食来源

TMA主要来源于膳食。其前体包括胆碱、L-肉碱、甜菜碱、γ-丁酰甜菜碱（γ-BB）、磷脂酰胆碱（卵磷脂）和麦角硫因。而TMAO本身则天然存在于鱼类和海产品中，直接摄入也会提升体内水平。动物源性食物（如红肉、蛋黄、肝脏）是胆碱和肉碱的丰富来源。值得注意的是，鱼类消费，尤其是深海鱼类，会直接导致尿液和血浆中TMAO水平的急剧但短暂的升高，这被称为“TMAO-鱼类悖论”，因为鱼类中同时含有的omega-3多不饱和脂肪酸（如EPA和DHA）的抗炎、抗增殖作用可能抵消TMAO的潜在不良效应。

肠道菌群与TMAO代谢

研究表明，肠道细菌在将膳食化合物转化为TMA的过程中至关重要。广谱抗生素几乎能完全消除TMA和TMAO的产生。产生TMA的关键菌群酶复合物主要包括：胆碱TMA裂解酶（CutC/D复合物）、肉碱单加氧酶（CntA/B复合物）和YeaW/X TMA裂解酶。CutC/D复合物催化胆碱转化为TMA，其活性可被3,3-二甲基-1-丁醇（DMB）等抑制剂所抑制。CntA/B复合物则负责将L-肉碱直接转化为TMA。这些基因的分布在不同菌门（如厚壁菌门、变形菌门）和不同人群中存在差异，肠道中厚壁菌门与拟杆菌门的比例较高时，对TMA前体的反应更强烈，TMAO产量也更高。

TMAO与癌症的关联

结直肠癌（CRC）

多项研究提示血浆TMAO水平升高与结直肠癌风险增加相关。早期病例对照研究发现，美国女性中TMAO最高四分位数组患直肠癌的风险是最低组的3.4倍。基因组学分析揭示了TMAO与CRC共享的遗传通路，如细胞周期调控和Wnt信号传导。在细胞和动物模型中，TMAO被证明可通过促进细胞增殖、增强血管生成（通过增加VEGFA表达）、激活NLRP3炎症小体和抑制自噬来推动CRC发展。近期研究还发现，TMAO能抑制法尼醇X受体（FXR）-成纤维细胞生长因子15（FGF15）轴，并激活Wnt/β-catenin信号通路，从而促进肠道癌变。有趣的是，也有研究指出其前体TMA可能对结直肠细胞系具有直接的细胞毒性和基因毒性作用。

肝细胞癌（HCC）

作为TMAO生物合成的主要场所，肝脏尤其容易受到其影响。血清TMAO水平与非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）呈正相关，而NAFLD是HCC的重要风险因素。在酒精性肝病（ALD）患者中，TMAO及其前体水平与疾病严重程度相关，显示出作为诊断生物标志物的潜力。机制上，TMAO在肿瘤坏死因子-α（TNF-α）存在下，可通过激活POSTN/ILK/AKT/mTOR信号通路增强肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力。体内外实验均证实，TMAO处理能通过激活MAPK信号通路，促进HCC细胞的上皮-间质转化（EMT），表现为波形蛋白（Vimentin）、Snail和Slug表达增加，而上皮钙黏蛋白（E-cadherin）表达减少。慢性TMAO补充还会诱导肝脏氧化应激（MDA升高，GSH降低，GPx和CAT活性下降）和炎症（iNOS和COX-2产生增加）。

其他癌症

除了CRC和HCC，TMAO与其他癌症也存在关联。研究发现，较高的胆碱摄入量与致命性前列腺癌风险增加相关，血浆TMAO水平与侵袭性前列腺癌风险正相关，其机制涉及通过p38 MAPK信号通路上调HMOX1。在乳腺癌（BC）中，血浆和尿液TMAO水平升高，尤其在三阴性乳腺癌（TNBC）中，TMAO可通过诱导内质网应激激酶PERK介导的肿瘤细胞焦亡，来增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤免疫。口腔鳞状细胞癌患者的血清TMAO水平也高于健康对照。

TMAO参与癌症发展的潜在机制

氧化应激

TMAO能诱导活性氧（ROS）的产生，导致氧化损伤。它通过解耦内皮一氧化氮合酶（eNOS）促进超氧化物生成，并通过激活TXNIP-NLRP3炎症小体途径加剧氧化应激。TMAO还能抑制去乙酰化酶SIRT3，降低超氧化物歧化酶2（SOD2）的活性，破坏线粒体ROS稳态。此外，它可能作为甲基供体参与N-亚硝基化合物（NOCs）的形成，后者可引起DNA损伤和表观遗传修饰。

炎症

炎症是TMAO促进癌症的核心机制。TMAO可激活蛋白激酶R样内质网激酶（PERK），进而触发NLRP3炎症小体和核因子κB（NF-κB）的活化。NF-κB的激活导致促炎细胞因子（如TNF-α, IL-1β, IL-6）的合成和粘附分子的上调。TMAO还能抑制自噬，进一步加剧炎症反应。在肥胖模型中，高TMAO水平与促炎细胞因子升高和抗炎细胞因子IL-10减少相关。

内质网应激（ER Stress）

TMAO被鉴定为PERK的配体，其在生理浓度下即可激活未折叠蛋白反应（UPR）的PERK分支。PERK的激活会诱导转录因子FoxO1的表达，后者在代谢疾病和癌症中扮演复杂角色。持续的ER应激和UPR激活可导致细胞功能改变、凋亡抑制和EMT（通过PERK-eIF2α-ATF4-CHOP或TGF-β通路），为肿瘤进展提供环境。TMAO还能直接引起蛋白质错误折叠，导致有毒聚积物的形成。

胰岛素抵抗

TMAO水平与2型糖尿病（T2DM）和胰岛素抵抗密切相关。膳食补充TMAO会加重高脂饮食诱导的胰岛素抵抗和葡萄糖不耐受，其机制与肝脏糖异生增强、葡萄糖转运减少以及脂肪积累有关。胰岛素抵抗和高胰岛素血症可通过促进细胞生长、抑制凋亡和创造炎症环境来增加癌症风险。