综述：负载黄芩素和黄芩苷的药物递送系统在癌症治疗中的现状与未来展望

　　本综述系统评述了负载黄芩素（BA）和黄芩苷（BI）的纳米药物递送系统（NDDS）在癌症治疗中的前沿进展。文章深入探讨了BA/BI的理化局限性（如低溶解性、快速代谢）及NDDS（包括有机/无机纳米粒）如何通过增强渗透与滞留（EPR）效应、靶向递送和改善药代动力学来提升疗效。重点分析了其通过调控PI3K/Akt、Wnt/β-catenin等信号通路诱导凋亡、抑制转移的作用机制，并展望了临床转化面临的挑战（如毒性、规模化）与智能化设计方向。

　　

引言

癌症是全球第二大死因，尽管诊疗技术进步使死亡率下降，但年轻人群发病率上升引发关注。传统疗法如化疗和放疗存在耐药性、副作用大等局限，推动了对新型治疗策略的探索。天然化合物因其药理潜力备受重视，其中黄芩素（Baicalein, BA）及其苷类衍生物黄芩苷（Baicalin, BI）作为源自黄芩（Scutellaria baicalensis）的黄酮类化合物，展现出显著的抗癌活性，但受限于低水溶性、快速代谢和生物利用度差等问题。纳米药物递送系统（NDDS）通过提升药物稳定性、靶向性和疗效，为克服这些瓶颈提供了创新解决方案。

BA和BI的生物学特性

结构与来源

BA（5,6,7-三羟基黄酮）和BI（7-D-葡萄糖醛酸-5,6-二羟基黄酮）是黄芩根中的主要活性成分，其结构特征赋予它们抗氧化、抗炎和抗癌特性。除黄芩外，它们也存在于其他植物如北美黄芩（S. lateriflora）和木蝴蝶（Oroxylum indicum）中。提取方法如超临界流体萃取（SFE）和超声辅助萃取（UAE）可高效获取高纯度化合物。

药代动力学与合成

BA和BI口服后经胃肠道被动吸收，在肝脏代谢为葡萄糖醛酸化物。其低生物利用度促使结构修饰策略（如预酰化、氨基酸缀合）的开发，以改善溶解性和稳定性。例如，geranylated BA衍生物在癌细胞中显示出更强的生长抑制效应。

治疗活性

BA和BI具有广谱药理作用，包括抗糖尿病、心血管保护、神经保护及抗菌抗病毒效应。在癌症治疗中，它们通过多种机制发挥作用：

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  诱导凋亡：通过下调Mcl-1、激活caspase-3/9和调控Bcl-2/Bax比例。

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  抑制转移：抑制基质金属蛋白酶（MMPs）和SATB1表达。

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  调控信号通路：抑制PI3K/Akt、STAT3、NF-κB和MAPK通路，影响细胞周期、自噬和血管生成。

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  克服多药耐药（MDR）：抑制P-糖蛋白（P-gp）等外排泵活性。

BA/BI的纳米药物递送系统

无机纳米系统

无机纳米粒（如金属、金属氧化物）具有高稳定性、成像功能和放疗增强特性。

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  金属纳米粒：

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    锌纳米粒：BSA-BA@Zn-Glu NPs通过靶向谷氨酸受体增强胶质母细胞瘤（U87）细胞凋亡，并依赖ROS生成。

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    铁氧化物：PEG-Fe₂O₃ NPs在三阴性乳腺癌（MDA-MB-231）中诱导线粒体膜电位（MMP）崩溃和促凋亡基因（Bax、PARP）上调。

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    金纳米粒：AuNP-S-β-CD-BI复合物通过caspase-3激活促进MCF-7细胞凋亡。

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    硒纳米粒：BI-SeNPs-FA靶向叶酸受体，在HBV相关肝癌（HepG2215）中抑制HBxAg表达并提升ROS水平。

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  自组装铁纳米粒：BI-Fe NPs通过光热和化学动力学疗法协同抑制4T1肿瘤生长。

有机纳米系统

有机纳米粒以生物相容性和可降解性优势成为主流载体。

脂质基纳米粒

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  脂质体：BA脂质体在胰腺癌（AsPC-1、BxPC-3）和白血病（K562）模型中提升药物滞留和ROS介导的凋亡。

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  固体脂质纳米粒（SLNs）：BA-SLNs增强放疗增敏性，通过抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）和升高ROS水平改善A549细胞响应。

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  纳米结构脂质载体（NLCs）：HA修饰的BA/多柔比星（DOX）共递送系统靶向CD44过表达的MCF-7细胞，逆转MDR。

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  纳米乳剂：BA/紫杉醇（PTX）共负载NE通过抑制P-gp和促线粒体凋亡，显著抑制4T1肿瘤生长。

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  pH响应脂质体：BI-LP-PEOz在酸性肿瘤微环境中释放药物，并激活巨噬细胞免疫响应（如促炎因子IL-6、TNF-α分泌）。

聚合物纳米粒

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  PLGA纳米粒：

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    PEG-PLGA BA NPs调制肿瘤微环境，增强CD8⁺ T细胞浸润和DOX疗效。

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    FA/HA修饰的PTX/BA自组装NPs靶向肺癌（A549），显示协同效应（CI₅₀ = 0.707）。

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    BI负载PLGA NPs促进树突细胞成熟和黑色素瘤（B16）细胞凋亡。

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    仿生PLGA NPs（NPs@RBC）靶向肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），诱导M2向M1表型转化，抑制B16 melanoma生长。

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  壳聚糖纳米粒：肉桂醛交联的Cs-BA NPs通过caspase-3/9激活诱导MCF-7细胞凋亡。

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  白蛋白纳米粒：

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    FA-BSA-BI NPs靶向叶酸受体，在MCF-7细胞中通过ROS/p38 MAPK通路诱导G₁期阻滞和自噬。

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    Al-BI NPs在肝癌（Hep3B）中降低抗氧化酶（SOD、CAT）并促凋亡。

细菌囊泡

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  外膜囊泡（OMVs）：大肠杆菌OMVs负载BI，通过抑制NF-κB通路和促凋亡，有效抑制HT-29结肠癌细胞增殖。

挑战与未来展望

尽管临床前研究成效显著，BA/BI NDDS仍面临多重挑战：

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  毒性问题：无机NPs的肝蓄积和ROS介导的毒性需深入评估。

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  规模化生产：绿色合成成本高、工艺复杂，制约临床转化。

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  稳定性与药代动力学：需优化制剂以提高 shelf-life 和体内循环时间。

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  临床转化：缺乏大规模临床试验数据， regulatory approval 进程缓慢。

  未来方向包括：

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  开发智能响应型NDDS（如pH、酶触发释放）。

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  整合AI设计优化制剂参数。

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  探索与免疫疗法、基因编辑的联合策略。

结论

BA和BI作为天然抗癌剂，通过NDDS技术显著提升了其治疗潜力。多种纳米平台（脂质体、聚合物、金属NPs）通过改善药物递送效率、靶向性和安全性，在多种癌症模型中展现出协同效应和MDR逆转能力。然而，毒性、生产挑战和临床转化瓶颈仍需突破。未来研究应聚焦于智能化设计、临床验证及多模态治疗整合，以推动BA/BI纳米制剂成为癌症治疗的有效工具。