综述：更智能地对抗癌症：利用水凝胶递送系统靶向趋化因子

　　本综述系统探讨了水凝胶递送系统在癌症免疫治疗中靶向趋化因子的前沿进展，重点阐释了趋化因子（如CXCL9/10/11、CCL2等）的双重作用、水凝胶（如天然/合成/复合型）的控释机制（扩散/降解/刺激响应），及其在增强T细胞浸润、改善免疫检查点抑制剂（ICIs）疗效和重塑肿瘤微环境（TME）中的应用潜力，同时分析了临床转化面临的挑战与未来方向。

　　

1. 引言

趋化因子是一类通过G蛋白偶联受体（GPCRs）发挥作用的分泌型糖蛋白，根据其结构中保守半胱氨酸残基的位置可分为CC、CXC、CX3C和XC四个亚家族。它们在稳态、器官发育、免疫系统发育、免疫细胞招募至特定组织、细胞生长和组织修复等多种生物学过程中发挥关键作用。在癌症等病理状态下，趋化因子影响肿瘤生长、增殖、缺氧、血管生成、转移以及癌症治疗的疗效。例如，C-X-C基序趋化因子配体9（CXCL9）、CXCL10和CXCL11能够增强效应T细胞和细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）向肿瘤部位的招募，从而提升抗肿瘤免疫应答。相反，某些趋化因子如C-C基序趋化因子配体2（CCL2）则促进肿瘤进展，它通过招募髓源性抑制细胞（MDSCs）来促进肿瘤进展并创建免疫抑制性的肿瘤微环境（TME）。因此，趋化因子在癌症中扮演着双重角色。

由于趋化因子的多面性作用，靶向趋化因子网络成为一种有前景的治疗策略。然而，临床实践中系统性给药趋化因子面临诸多局限。例如，重组趋化因子在循环中的半衰期短，限制了其作为治疗药物的有效性。此外，肿瘤微环境中的缺氧、高酸性、免疫抑制细胞浸润以及抑制性分子和促肿瘤介质的过表达也限制了趋化因子疗法的效果。全身循环中存在的竞争性趋化因子和细胞因子会干扰给药的趋化因子，降低其疗效。因此，设计创新的趋化因子/趋化因子受体拮抗剂递送系统可以增强或抑制特定免疫细胞类型的招募，并在癌症治疗中影响TME。这些递送系统还能提高货物对抗降解的稳定性，并增加T细胞向TME的浸润。

基于水凝胶的趋化因子递送系统已成为一种创新策略，可减少与TME中治疗剂不受控释放相关的不良 effects。水凝胶可以被设计成以可控方式释放趋化因子。这些水凝胶还可以递送抗癌剂，如免疫检查点抑制剂（ICIs）。水凝胶在基于趋化因子的治疗中的未来前景广阔，持续的研究努力旨在揭示将水凝胶纳入治疗策略的新模式。

2. 方法

本研究进行了系统的文献检索，在PubMed、Scopus和Web of Science中识别了从2010年1月到2025年9月发表的相关研究。检索策略使用了特定的关键词和布尔运算符：hydrogel AND (cancer OR tumor OR oncology) AND (chemokine OR immunotherapy OR drug delivery)。对检索到的出版物和近期综述的参考文献列表进行了审查，以识别其他符合条件的研究。纳入的研究报告了关注癌症治疗中基于水凝胶的递送系统的原始研究或综述文章，详细描述了趋化因子递送、免疫调节，或整合了水凝胶平台与免疫治疗或化疗，并提供了体外、体内或临床背景下的实验证据。只纳入了英文文章。如果出版物与癌症应用无关、研究了非水凝胶递送系统（如缺乏水凝胶支架的脂质体或聚合物纳米粒），或被归类为会议摘要、社论或非同行评审报告，则被排除在外。

3. 癌症中作为潜在治疗靶点的趋化因子/趋化因子受体

趋化因子及其受体在癌症生物学中扮演着至关重要的角色。TME影响免疫细胞浸润、血管生成、肿瘤细胞生长和转移，其效果可以是促肿瘤或抗肿瘤，具体取决于背景。本节深入探讨了CC、CXC、CX3C和XC趋化因子及其受体在血液恶性肿瘤和实体瘤中的功能，强调了它们的治疗潜力和转化为实际应用所面临的挑战。

3.1. 血液恶性肿瘤

血液恶性肿瘤，包括白血病、淋巴瘤和多发性骨髓瘤，依赖趋化因子信号传导来维持恶性细胞的存活、定位以及与微环境的相互作用。CXCL12/CXCR4轴对白血病细胞生物学至关重要。骨髓基质细胞产生的CXCL12与在急性髓系白血病（AML）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）和急性淋巴细胞白血病（ALL）中过表达的CXCR4结合，将细胞保留在保护性生态位中并赋予治疗耐药性。CXCR4拮抗剂如普乐沙福（AMD3100）可破坏这种作用，将细胞动员至循环并增强化疗敏感性。在预后差、复发率高的FMS样酪氨酸激酶-3内部串联重复（FLT3-ITD）突变的AML中，在抑制FLT3信号的同时破坏基质连接是合理的。普乐沙福与粒细胞集落刺激因子（G-CSF）联用可抑制CXCR4、CD44和极晚期抗原4（VLA4）等粘附分子，从而动员大量原始细胞和CD34⁺/CD38^?祖细胞。粘附表达的减少增强了祖细胞的流动性，强调了生态位保留的作用。当与高剂量索拉非尼（一种FLT3抑制剂）联合使用时，在超过三分之一的预处理患者中观察到了反应，显示出协同效应。此外，耐药克隆早期激活Akt/ERK通路，强调了AML的可塑性以及尽管进行了FLT3抑制仍可能发生下游逃逸的潜力。因此，通过信号通路和克隆监督靶向应激条件下的TME，并结合下一代抑制剂的初始应用，代表了克服耐药性的有前景的方法。

BL-8040 CXCR4抑制可暂时动员原始细胞，在应答者中更为显著，表明其对基质支持的依赖性。高剂量阿糖胞苷产生中等但有意义的反应并延长生存期，尤其是在1.5 mg/kg的剂量下。这一观察支持了涉及抑制存活信号、改善药物可及性和减少细胞静止的模型，其中快速动员可作为药效学指标。BL-8040相较于其他抑制剂的更高亲和力突显了其潜在优势；然而，低反应率表明联合疗法可能对耐药性AML更有效。这强调了进行耐药性和生物标志物研究的重要性。

在多发性骨髓瘤中，CCL3（MIP-1α）与破骨细胞上的CCR1结合，从而促进破骨细胞生成和溶骨性病变的发展。CCL3水平升高与疾病进展相关；CCR1抑制剂如MLN3897干扰骨髓瘤-破骨细胞相互作用，从而在临床前研究中减少骨破坏。靶向CCL3/CCR1破坏了对于溶骨进展至关重要的相互支持。MLN3897通过抑制c-Fos来抑制破骨细胞分化和骨吸收，并通过降低Akt活性来减少骨髓瘤细胞的运动性、粘附和存活。CCR1与降解和进展相关，支持了趋化因子微环境理论；抑制为骨骼和肿瘤环境提供了双重益处。CCL3吸引炎症单核细胞，加剧了免疫抑制性TME。CCR7通过CCL19/CCL21促进CLL、非霍奇金淋巴瘤（NHL）和霍奇金淋巴瘤中的淋巴归巢。CCR7水平升高促进B细胞迁移至淋巴结，在那里它们接收丰富的存活信号，如来自B细胞受体的信号。

临床前的抗CCR7抗体和小分子抑制剂可减轻淋巴结侵犯，显示出潜力。在侵袭性、耐药性的T细胞幼淋巴细胞白血病（T-PLL）中，CCR7促进细胞存活，是总生存期的预测因子，并合理化了治疗靶向。它促进迁移、浸润和存活，从而支持保留和传播。单克隆抗体（mAbs）抑制特定通路并在患者细胞中诱导细胞毒性，作为直接抗白血病药物并破坏TME。在异种移植模型中观察到的疗效进一步证实了它们作为细胞毒性疗法选择性替代品的潜力，旨在最小化脱靶效应。这些发现强调了在血液恶性肿瘤中靶向趋化因子的重要性，从而促进了基于CCR7的免疫疗法进入T-PLL的临床试验。CCR7在引导T细胞淋巴瘤的皮肤迁移中起着关键作用，强调了其在细胞运输中的重要性。

CXCR5通过CXCL13促进B淋巴瘤细胞向淋巴滤泡的招募。TME中CXCL13水平升高与滤泡性淋巴瘤相关，并与增加的侵袭性和更差的预后相关。CXCR5靶向的CAR-T细胞疗法将其作用扩展到B细胞之外，包括在CD19聚焦治疗中被忽视的T滤泡辅助（Tfh）细胞。该策略涉及利用双重表达来减轻淋巴结传播。抗CXCR5 CAR-T显示出优于CD19的细胞毒性效力，在临床前研究中有效抑制生长而不引起脱肿瘤伤害。这些结果强调了免疫系统和TME成分的协同靶向以破坏淋巴瘤-基质相互作用，从而改善临床结果。

3.2. 实体瘤

趋化因子通过影响免疫浸润、血管生成和转移来调节实体瘤中的TME，其效果因肿瘤类型和阶段而异。CCL2由肿瘤、基质和巨噬细胞产生，吸引CCR2⁺单核细胞，这些单核细胞发育成M2样肿瘤相关巨噬细胞（TAMs），后者释放白细胞介素（IL）-10、转化生长因子-β（TGF-β）和血管内皮生长因子（VEGF），从而促进肿瘤生长和转移。在乳腺癌中，CCL2升高与不良预后和转移相关。CCR2抑制剂如PF-04136309在临床前模型和临床试验中减少TAM浸润和肿瘤负荷。

PF-04136309与FOLFIRINOX（包含亚叶酸、5-FU、伊立替康和奥沙利铂）联合使用在局部晚期胰腺导管腺癌（PDAC）中显示出安全性、耐受性和有效性。FOLFIRINOX联合CCR2抑制在超过百分之五十的可评估患者中产生了客观反应，而没有增加毒性或死亡。增强的局部控制证实了修改免疫抑制微环境有助于治疗有效性。这些发现强调了骨髓介导的逃逸在胰腺癌中的重要性，并主张将趋化因子受体靶向作为细胞毒性治疗的辅助手段。未来的研究应评估CCR2拮抗作用与免疫疗法联合或作为具有显著骨髓浸润的免疫排斥肿瘤的新辅助治疗。

CCL5（RANTES）通过CCR5在调节性T细胞（Tregs）、TAMs和髓源性抑制细胞（MDSCs）上促进免疫抑制，从而促进结直肠癌、乳腺癌和其他几种癌症的侵袭和转移。CCR5拮抗剂如马拉韦罗在临床前模型中抑制转移，并正在与PD-1抑制联合用于结直肠癌（CRC）的临床评估中。在微卫星稳定（MSS）/错配修复正常（pMMR）CRC（对ICIs耐药）中，vicriviroc和PD-1抑制的联合仅产生零星的部分反应（总反应率5%），并在高剂量时表现出剂量限制性毒性。这些发现突出了MSS CRC的韧性，并表明仅CCL5抑制无法克服T细胞排斥。可能需要改善抗原呈递、减轻骨髓抑制或修改基质屏障的联合方法。

CCR5还通过CCL4吸引CCR4⁺ Tregs，增强免疫抑制。尽管CCR5在瘤内Tregs中表达丰富，但抑制并未减少小鼠模型中的Treg浸润；而是延迟了肿瘤进展，表明可能涉及骨髓或效应T细胞或更广泛趋化因子梯度的替代过程。因此，CCR5抑制与直接消除Tregs或重塑免疫抑制性TME的药物联合可能更有效。CCL20招募CCR6⁺细胞，如Tregs。Tregs通过抑制效应T细胞和树突状细胞（DCs）在TME内的活性，在结直肠癌和胰腺癌的免疫逃逸中起关键作用。在结直肠癌中，Tregs在肿瘤和引流淋巴结中积聚，分泌IL-10和IL-35，上调PD-1，并表达CD39/CD73以产生腺苷，共同抑制抗肿瘤T细胞反应。在胰腺导管腺癌中，FoxP3⁺ Tregs随着疾病进展而增加，并通过TGF-β分泌以及抑制CD8⁺ T细胞和树突状细胞（DCs）产生显著的局部免疫耐受，促进肿瘤进展和转移。

相反，CCL20可以吸引DCs，强调了背景依赖性功能。CCL22由肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞释放，招募CCR4⁺ Tregs，这与卵巢癌和肺癌的不良结局相关。CCR4抑制（Mogamulizumab）在模型中增强免疫力。相反，在肾细胞癌（RCC）中，CCR4阻断改变了骨髓组成，增加了NK细胞活化，提高了Th1细胞因子，并以CD4⁺ T细胞依赖性方式减少了未成熟骨髓细胞。这些发现将CCR4指定为Th1抑制的调节剂和恢复促炎症反应的靶点，特别是与免疫检查点抑制剂或骨髓靶向剂联合时。

CCL1吸引CCR8⁺ Tregs，它们在TME内具有高度抑制性。肿瘤来源的外泌体通过激活成纤维细胞衍生的CCL1、增加调节性T细胞和促进转移，促进肺转移前生态位的建立。外泌体释放或CCL1/CCR8信号传导的药理学抑制减少了Treg积聚和转移负荷。在肝细胞癌（HCC）中，IPG0521m对CCR8的抑制将瘤内Tregs转化为抑制性较低的表型，维持了外周稳态，增强了CD8⁺ T细胞和自然杀伤（NK）细胞浸润，并减少了MDSCs和TAMs。转录组学证实了广泛的免疫再激活。这些数据强调了CCR8作为实体瘤中Treg靶向调节的可行靶点。

CXCL8通过内皮细胞上的CXCR1/2促进血管生成。在肺癌、CRC和卵巢癌中高表达预示不良预后。使用navarixin抑制CXCR2与PD-1阻断联合在前列腺癌、微卫星稳定CRC和非小细胞肺癌（NSCLC）中显示出可忽略的疗效，仅伴有中性粒细胞水平的轻微下降，表明存在补偿性趋化因子通路。CXCR2需要增强的生物标志物引导选择和组合策略来克服骨髓驱动的耐药性。

Glu-Leu-Arg（ELR）⁺趋化因子和CXCR2在黑色素瘤和胰腺癌中促进血管生成和中性粒细胞浸润。CXCR2抑制（SB225002）在CRC中表现出应答者特异性致死性，在某些细胞系中诱导凋亡，而成纤维细胞经历慢性G2/M停滞，强调了基质易感性。这些结果将CXCR2确立为预后生物标志物和肿瘤-基质依赖性的分子催化剂。此外，CXCR4/CXCL12轴促进向肺、肝和骨髓的转移。CXCR4抑制剂如LY2510924减少转移，并正在进行临床评估。一种新的氟化CXCR4抑制剂A1在CRC模型中显示出相较于AMD3100增强的结合亲和力、肿瘤抑制和减少的Treg浸润，导致生存期增加和不良反应最小。CXCR7是CXCL12的替代受体，通过β- arrestin依赖性机制而非传统G蛋白通路增强转移信号传导并靶向创新抑制剂。近期研究强调了超越传统小分子拮抗剂的新型抑制剂的出现。选择性CXCR7拮抗剂，包括CCX771和CCX733，抑制CXCL12结合和后续信号传导。此外，开发了双重CXCR4/CXCR7抑制剂以解决这些受体之间的补偿性信号传导。新兴生物制剂，如单克隆抗体、纳米抗体和配体陷阱，旨在中和CXCL12/CXCR7相互作用。这些方法构成了利用CXCR7独特结构和功能特性进行转化癌症治疗的创新治疗策略。

CXCL16吸引CXCR6⁺ T和NK细胞，增强CRC的预后；然而，在三阴性乳腺癌（TNBC）中，它通过AKT/STAT3和上皮-间质转化（EMT）通路促进肿瘤生长。CXCL16抑制增强了CD8⁺ T细胞浸润和M1巨噬细胞存在，同时与PD-1抑制协同作用，从而将CXCL16确立为侵袭性乳腺癌中的生物标志物和治疗靶点。干扰素γ（IFN-γ）诱导的趋化因子CXCL9/10吸引CXCR3⁺ Th1细胞和CTLs，增强黑色素瘤的预后。然而，CXCL10促进CRC增殖，并通过增加CXCR3、Src/核因子κB（NF-κB）和缺氧诱导因子-1（HIF-1）信号传导，在EGFR突变型肺癌中导致对表皮生长因子受体（EGFR）-TKIs的耐药性，这在转基因