基于网络药理学与分子对接探讨花椒果皮调控非小细胞肺癌（NSCLC）的作用机制及关键靶点研究

　　本研究针对非小细胞肺癌（NSCLC）治疗中耐药性高、副作用显著的问题，通过整合网络药理学与分子对接技术，系统分析花椒果皮（Zanthoxyli Pericarpium, ZP）的活性成分及其作用机制。研究发现槲皮素（Quercetin）和洋芹素（Diosmetin）可通过稳定结合AKT1、EGFR等关键靶点，调控PI3K-Akt、MAPK等信号通路，从而抑制NSCLC进展。该研究为ZP的临床应用提供了理论依据，并为天然药物开发提供了新思路。

　　

肺癌是全球癌症相关发病率和死亡率的主要原因之一，其中非小细胞肺癌（Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC）约占所有肺癌病例的85%。尽管化疗、靶向治疗和免疫治疗取得了显著进展，但晚期NSCLC患者的预后仍然较差。耐药性的出现以及缺乏对经治患者的有效治疗方案，凸显了开发新型治疗策略的紧迫性。在这一背景下，传统中药（Traditional Chinese Medicine, TCM）因其“药食同源”的特性而受到关注。花椒果皮（Zanthoxyli Pericarpium, ZP）作为一种常见的中药材和调味品，在中医理论中被记载具有温中散寒、杀虫解毒、止痒等功效，并在临床实践中显示出对肺部疾病的治疗潜力。然而，ZP调控NSCLC的分子机制尚未充分阐明。

为了探索ZP的抗NSCLC潜力，研究人员采用网络药理学和分子对接技术，系统分析了ZP的活性成分、作用靶点及相关信号通路。该研究旨在为ZP的临床应用提供理论依据，并为天然药物开发提供新思路。论文发表在《Chinese Journal of Analytical Chemistry》上。

研究人员主要通过以下关键技术方法开展研究：首先，从TCMSP数据库筛选ZP的活性成分，依据口服生物利用度（OB≥30%）和类药性（DL≥0.18）标准，鉴定出4种候选活性成分（Kokusaginin、Quercetin、Skimmianin和Diosmetin）。其次，通过Swiss Target Prediction、SEA和PharmMapper数据库预测成分靶点，并结合GeneCards和TTD数据库获取NSCLC相关疾病靶点，取交集得到189个潜在作用靶点。接着，利用STRING数据库和Cytoscape软件构建蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）网络，筛选核心靶点（如AKT1、EGFR、HSP90AA1）。然后，通过DAVID数据库进行GO和KEGG富集分析，揭示靶点涉及的生物过程和信号通路（如PI3K-Akt、MAPK通路）。最后，采用CB-Dock2工具进行分子对接，验证活性成分与核心靶点的结合稳定性，并通过Discovery Studio软件可视化分析相互作用。

3.1. Acquisition of the Drug Targets and Disease Targets

通过TCMSP数据库筛选，研究人员确定了ZP的4种活性成分（Kokusaginin、Quercetin、Skimmianin和Diosmetin），并预测了337个ZP相关靶点。同时，从疾病数据库获取3635个NSCLC相关靶点，取交集后得到189个潜在作用靶点，表明这些靶点可能介导ZP对NSCLC的调控作用。

3.2. Target Screening and PPI Network Analysis

PPI网络分析显示，189个交集靶点构成一个包含188个节点和2456条边的网络，其中AKT1、EGFR和HSP90AA1的度值最高（分别为117、108和99），提示它们可能是ZP作用的关键靶点。聚类分析进一步验证了这些靶点在网络中的核心地位。

3.3. Functional Enrichment Analysis of Key Targets

GO富集分析表明，ZP可能通过调控蛋白磷酸化、EGFR信号通路、凋亡负调控等生物过程影响NSCLC。KEGG分析显示，靶点显著富集于癌症通路、PI3K-Akt信号通路、MAPK信号通路等，其中PI3K-Akt通路涉及35个靶基因，提示该通路在ZP抗NSCLC机制中的重要性。

3.4. Molecular Docking Verification

分子对接结果显示，4种活性成分与核心靶点（AKT1、EGFR、HSP90AA1）均能稳定结合，结合能范围为-4.4至-9.9 kcal/mol。其中，Quercetin和Diosmetin的结合亲和力最强（如AKT1-Quercetin为-9.9 kcal/mol），并通过氢键和疏水相互作用与靶点结合，证实了它们作为关键成分的潜力。

研究结论与讨论部分强调，ZP通过多成分（如Quercetin和Diosmetin）、多靶点（如AKT1、EGFR、HSP90AA1）和多通路（如PI3K-Akt、MAPK通路）协同发挥抗NSCLC作用。这些发现不仅揭示了ZP的分子机制，还为开发天然药物提供了新策略。然而，研究仍需进一步通过体内实验验证成分的生物利用度和安全性，以推动临床转化。该研究为中医药治疗NSCLC提供了科学依据，并展示了网络药理学与分子对接在天然药物研究中的广泛应用前景。