分子工具在原发灶不明癌症诊断与治疗指导中的应用价值：系统性综述

　　为解决原发灶不明癌症(CUP)诊断难、预后差的问题，研究人员开展分子图谱技术临床应用价值的系统性综述，发现基于分子分型指导的靶向治疗和免疫治疗可改善患者生存，为CUP精准医疗提供证据支持。

　　

原发灶不明癌症（Cancer of Unknown Primary, CUP）是一类经病理确诊为转移性恶性肿瘤却无法确定原发部位的临床综合征。由于其高度异质性和缺乏标准治疗方案，CUP患者的预后普遍较差，五年生存率不足20%，长期以来成为肿瘤诊疗领域的重大挑战。传统影像学和病理学检查对原发灶的识别率有限，导致治疗往往缺乏针对性。随着分子生物学技术的发展，分子图谱（molecular profiling）技术为破解CUP起源之谜带来了新的希望。通过分析肿瘤的基因表达谱、突变特征和表观遗传学改变，这些工具有望揭示肿瘤的起源组织，进而指导更具针对性的治疗策略。

本研究由Samuel Saibil、Xiaomei Yao、Duvaraga Sivajohanathan等学者合作完成，并于《Clinical Oncology》发表了一项系统性综述，旨在评估不同类型分子工具在CUP诊断和治疗指导中的价值。研究团队检索了2013年至2024年间MEDLINE、EMBASE和Cochrane Database of Systematic Reviews等数据库中相关临床研究，最终纳入8项符合条件的研究，包括4项随机对照试验（RCT）、1项比较性研究、2项提供比较数据的单臂研究和1项诊断性研究。

在方法学层面，研究采用了系统综述与GRADE（Grading of Recommendations, Assessment, Development, and Evaluation）证据质量评估框架，对纳入文献进行定量与定性分析。关键技术手段包括分子起源分类（如基因表达谱、microRNA分析）、下一代测序（NGS）检测可操作突变（包括点突变、融合基因、拷贝数变异等），以及免疫治疗生物标志物（如PD-L1、肿瘤突变负荷[TMB]、微卫星不稳定性[MSI]）的检测。部分研究还涉及液体活检技术的应用。样本来源为临床确诊的CUP患者队列，多数研究为多中心参与。

研究结果部分通过多个维度呈现证据：

背景方面，综述强调CUP的临床异质性和不良预后是推动分子工具应用的根本动因。分子图谱能够弥补传统方法的不足，提供肿瘤生物学行为的深层信息。

方法学结果显示，尽管初始检索获得1556篇出版物，但仅8项研究满足纳入标准，反映出该领域高质量临床证据的匮乏。研究设计以观察性和小规模RCT为主。

结果分析表明，使用现代分子工具（如基因表达分类器或NGS）识别肿瘤起源或可操作突变，能够显著影响治疗决策。多项研究报道，基于分子分型接受靶向治疗（如针对EGFR、ALK、BRCA等突变）或免疫检查点抑制剂（如抗PD-1/PD-L1抗体）的患者，其中位总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）较接受经验性化疗的患者有所延长。例如，一项RCT显示，根据分子检测结果接受定向治疗的患者一年生存率提高近一倍。

然而，证据的确定性整体较低。根据GRADE评估，现有证据的质量为低至非常低，主要由于研究样本量小、非随机设计偏倚以及间接性等问题。尽管如此，分子工具在识别潜在治疗靶点和预测免疫治疗应答方面展现出显著潜力。

结论部分指出，本系统综述揭示了CUP现有文献的复杂性。虽然研究设计限制了对分子工具生存获益的明确统计结论，但接受免疫治疗或靶向治疗的患者亚组 consistently 显示生存改善。这表明分子图谱技术可能通过引导精准治疗改变CUP的临床实践。未来需要通过更多RCT或高质量比较研究验证其临床效用，并确立标准化应用路径。

讨论中，作者强调分子工具不仅有助于识别肿瘤起源，更能发现可操作的基因组异常（如高TMB、MSI-H），从而绕过对原发部位的依赖，直接指导肿瘤不可知（tumor-agnostic）治疗策略的应用。这一范式转变可能重新定义CUP的管理方式，推动其从“按起源治疗”向“按分子特征治疗”演进。此外，整合多组学数据和人工智能算法可能进一步提升分子分型的准确性与临床适用性。

该综述为分子工具在CUP领域的应用提供了迄今最全面的证据合成，为临床医生、研究者及政策制定者提供了重要参考，并强调了未来研究的方向与优先事项。